Авторизация

Email
Пароль

Рекомбинантный активированный фактор свертывания крови VII (rFVIIa): научная принципиальность или война за рынки сбыта?

 

Последний год ознаменовался пятью систематическими обзорами и метаанализами использования rFVIIa (Новосевена) по нелицензированным показаниям (off-label), т. е. не связанными с гемофилиями А и В и наличием антител к факторам VIII и IX (1, 2, 3, 4, 5), с неожиданно резкой редакторской статьей Avorn J., Kesselheim A. (6) со ссылками на ранее просочившиеся в средства массовой информации (Guardian и Bultimore Sun) данные о некотором опыте войны в Ираке и Афганистане.

Примечательно то, что исходный текст систематического обзора и метаанализа Yank V. et al. (1) вначале был приведен на сайте Агентства по исследованию и качества системы здравоохранения США (7). Критериям поиска авторов удовлетворили 62 публикации: 16 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ), 26 сравнительных обсервационных исследования, 22 обсервационных исследования, в которых rFVIIa сравнивали с плацебо (в ходе РКИ) или стандартной терапией (обсервационные исследования). Анализировались сообщения об использовании rFVIIa по пяти показаниям off-label: внутричерепное кровоизлияние, кардиохирургия, травма, трансплантация печени, простатэктомия.

Авторы пришли к заключению, что применение rFVIIa не влияет на летальность, но может сопровождаться осложнениями. Так, по данным исследования больных с внутричерепным кровоизлиянием авторы делают следующий вывод. В проанализированных РКИ в основном исследовалось только внутримозговое кровоизлияние, а не другие формы внутричерепного кровоизлияния (например, субдуральная гематома). С умеренной степенью доказательности авторы считают, что использование rFVIIa у больных с внутричерепным кровоизлиянием, не получающих пероральные антикоагулянты, не сопровождается существенным позитивным влиянием на показатели летальности или функционального исхода, но ведет к увеличению риска артериальных тромбоэмболических осложнений. 

У кардиохирургических больных авторы не выявили влияния rFVIIa на летальность в сравнении со стандартной терапией, но зафиксировали повышение риска тромбоэмболических осложнений. Возможно, применение rFVIIa и сопровождается уменьшением потребности в трансфузии эритроцитарной массы, но тенденция выявлялась только в исследования более высокого уровня дизайна. В целом, существующая доказательная база с умеренной степенью доказательности (для тромбоэмболических состояний) и низкой степени (для других показателей исхода) позволяет прийти к заключению об отсутствии влияния на летальный исхода, в то же время применение rFVIIa увеличивает риск тромбоэмболических осложнений.

У больных с травмой авторы не выявили влияния rFVIIа на летальность или тромбоэмболические осложнения, но зафиксировали статистически значимое уменьшение острого респираторного дистресс-синдрома взрослых (ОРДСВ). Использование rFVIIа приводило к снижению потребности в гемотрансфузии. В целом, доступные данные позволяют авторам прийти к заключению с умеренной доказательной базой об отсутствии увеличения риска тромбоэмболических осложнений, об уменьшении риска развития ОРДСВ без влияния на летальность.

У больных с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) авторы не выявили влияния rFVIIа на летальность или тромбоэмболические осложнений. Кроме этого, rFVIIа не оказывал влияния на рост гематомы, но применение препарата сопровождалось уменьшением времени, необходимого для нейрохирургического вмешательства (более быстрая нормализация международного нормализованного отношения, МНО). В целом, существующая доказательная база низкой степени слишком ограничена для сравнения позитивных и негативных последствия применения rFVIIа.

При трансплантации печени авторы не выявили влияния rFVIIа на летальность или тромбоэмболические осложнения. Была зафиксирована тенденция к уменьшению потребности в профилактической гемотрансфузии, но без уменьшения продолжительности операции и госпитализации в отделение интенсивной терапии и реанимации. Авторы приходят к заключению, что существующая доказательная база низкого уровня доказательности ограничена для сравнения негативных и позитивных последствий применения rFVIIа.

Поиск публикаций по использованию rFVIIа при простатэктомии выявил только 1 РКИ, посвященное профилактическому применению rFVIIа у 24 больных на фоне позадилонной простатэктомии. Летальность и тромбоэмболические осложнения не анализировались из-за ограниченного количества наблюдений. При использовании rFVIIа зафиксировано существенное уменьшение потребности в гемотрансфузии и продолжительности операции.

Авторы приходят к выводу, что в стационарных условиях использование rFVIIа по нелицензированным показаниям не ведет к уменьшению летальности. Наоборот, применение препарата увеличивает частоту тромбоэмболических осложнений у больных с внутричерепным кровоизлиянием и в кардиохирургии. Из изученных групп больных соотношение позитивный эффект/риск применение препарата может быть давать наиболее позитивный эффект при травме (тела), поскольку применение rFVIIа в таких случаях сопровождается уменьшением риска ОРДСВ, хотя при этом необходимо учесть отсутствие влияния на сопутствующее уменьшение летальности.

Полученные данные в целом совпадают с опубликованным за год до этого систематическим обзором и метаанализом Levi et al. В него вошли 35 РКИ (26 исследований больных и 9 исследований практически здоровых волонтеров), включивших 4468 человек (4119 больных и 349 практически здоровых волонтеров). Авторы зафиксировали увеличение вероятности артериальных тромбозов (Р=0,003) при использовании FVIIа в сравнении с плацебо, тогда как препарат практически не оказывал влияния на частоту венозных тромбозов. rFVII не оказывал влияния на частоту тромбозов в РКИ практически здоровых волонтеров. Артериальные тромбозы большей частью пришлись на коронарные сосуды. Авторы зафиксировали, что вероятность тромбозов увеличивается с возрастом (особенно у людей старше 65 лет), по мере увеличения дозы препарата.

Согласуется с приведенными данными метаанализ РКИ, выполненный Lin Y. et al., как всегда с высоким уровнем дизайна, характерным для Кохрейновской группы аналитиков. В анализ было включено 24 плацебо-контролируемых двойных слепых РКИ и одно РКИ, сравнивающее различные дозы rFVIIa. В 14 РКИ (1137 пациентов) анализировалась эффективность профилактического применения rFVIIa для предотвращения кровотечения в различных клинических ситуациях, включая кардиохирургию, биопсию печени, частичную гепатэктомию, трансплантацию печени, простатэктомию, обработку ожоговых поверхностей, реконструкцию таза, операции на позвоночнике. Влияние на летальность не зафиксировано. Было зафиксировано небольшое влияние на кровопотерю, потребность в гемотрансфузии (предотвращение использования менее 1 дозы эритроцитарной массы в ответ на применение rFVIIa), но и эти данные, вероятно, преувеличены. Зафиксирована тенденция к увеличению риска тромбоэмболических осложнений при использовании препарата. 

В 8 РКИ (2366) исследовалась терапевтическая эффективность rFVIIa в купировании кровотечения. Все исходные исследования – это плацебо-контролируемые двойные слепые РКИ. Результат – отсутствие преимуществ перед плацебо. При использовании rFVIIa зафиксирована тенденция к уменьшению летальности и увеличению тромбоэмболических осложнений. 

Метаанализ РКИ только кардиохирургических больных выполнен Ponschab M. et al. (4). Он расположен на сайте журнала до выхода официальной печатной версии номера. Использование rFVIIa в кардиохирургии сопровождалось увеличением частоты инсульта и статистически незначимым уменьшением частоты повторных операций. Авторы зафиксировали тенденцию к увеличению суммарной частоты тромбоэмболических осложнений в группах применения rFVIIa. Влияния на показатели летального исхода не выявлены.

Дополняет вышеприведенные данные метааализ Yuan Z.H. et al. (5), в котором ставилась цель проанализировать роль rFVIIa при внутричерепных кровоизлияниях у больных без гемофилии. Отобрано 5 РКИ. Применение rFVIIa может сказываться на объеме гематомы, но влияния на летальность и показатели исхода в сравнении с плацебо не зафиксировано, тогда как применение препарата сопровождается существенным ростом тромбоэмболических осложнений.          

Первую упомянутую работу сопровождает достаточно резкая редакторская статья Avorn J., Kesselheim A. по названием "A hemorrhage of off-label use". Учитывая, что hemorrhage – это не только "кровопотеря", а и в переносном смысле – "убыток", "потеря", название статьи можно перевести таким образом: "Убыток от использования off-label". В ней авторы приводят малоизвестные русскоязычной аудитории данные, представленные в англоязычных средствах массовой информации, которые можно найти на сайтах соответствующих журналов. Так, в Guardian приводится упоминание, что применение rFVIIa раненым солдатам в Ираке и Афганистане может далее угрожать их жизни, становясь возможной причиной сердечного приступа и инсульта (8). Любопытно, в этой же заметке приводятся слова доктора Mads Krogsgaard Thomsen, являющегося представителем компании Novo Nordisk, в соответствии с которыми препарат обладает очень малым риском осложнений при использовании по показаниям для остановки повышенной кровоточивости при гемофилии и при ряде редких заболеваниях с нарушением свертывания крови. Приводится дословно фраза представителя: "We cannot encourage as a company, by any means, the off-label use of NovoSeven. This is not something we are promoting and it is not something we are responsible for." Перевод – "Как компания, мы никоим образом не может поощрять использование НовоСевена off-label. Это немного не то, что мы поддерживаем, и немного не то, за что мы несем ответственность". История применения rFVIIa в армии США в соответствии публикацией в Bultimore Sun имеет продолжение – работают правоохранительные организации (9).

Эмоциональную реакцию Avorn J., Kesselheim A. можно в некоторой степени понять, обратившись к опубликованной в этом же номере Annals of Internal Medicine работе Logan A.C. et al. (10). Авторы поставили перед собой цель выявить частоту использования rFVIIa off-label в стационарах США. Для этого воспользовались базой данных Premier Perspectives (Северная Каролина). В интервале времени 2000–2008 г. в США rFVIIa назначался 73747 раз. При этом частота применения препарата off-label возросла в 143 раза, тогда как при гемофилии – только в 4 раза. Основными показаниями для использования rFVIIa стали кардиохирургические операции у взрослых и детей, травма тела и ЧМТ, внутримозговое кровоизлияние. В 2008 г. в США в 97% случаев препарат был применен по показаниям группы off-label, тогда как на использование у больных с гемофилией пришлось лишь 2,7% случаев. Т. е. основной прирост в использовании препарата пришелся на те группы, у которых он не оказывает влияние на летальность, а может даже увеличивать вероятность тромбоэмболических осложнений. А если учесть данные, какие экономические ресурсы были задействованы (в том числе на приобретение препарата для обеспечения военных действий армией США, о чем говорят Guardian и Bultimore Sun), то становится понятной эмоциональная реакция Avorn J., Kesselheim A. в их редакторской статье.

Что же это, научная принципиальность, эмоциональная реакция на "развод", война за рынок сбыта (последние годы интенсивное продвижение менее дорогих антифибринолитических препаратов типа аминокапроновой кислоты и транэксамовой кислоты, особенно после жестких выводов относительно ингибиторов протеолиза типа апротинина) или иное, можно будет понять в ближайшем будущем. Но есть и еще один аспект. Как-то раз мне пришлось наблюдать весьма интересную ситуацию на одном из конгрессов по интенсивной терапии и реанимации за рубежом. Автор одного из РКИ докладывал только что полученные результаты об отсутствии принципиального влияния rFVIIа на исходы больных с травмой. Присутствующий в зале представитель одной из восточных стран задал вопрос, не считают ли авторы необходимым включить в дизайн исследования те страны, где отсутствуют полноценный доступ к гемотрансфузионным средам, возможно, тогда были бы получены иные результаты. После некоторого замешательства автор исследования (представитель одной из хорошо развитых западных стран) ответил, что считает более правильным организационно обеспечить научно обоснованное применение гемопрепаратов. Действительно "сытый голодному – не товарищ".

 

 

1. Yank V., Tuohy V., Logan A.C. et al. Systematic review: benefits and harms of in-hospital use of recombinant factor VIIa for off-label indications // Ann. Intern. Med. – 2011. – V. 154. – P. 529 – 540.

2. Levi M., Andersen H.F., Truloff D. Safety of recombinant activated factor VII in randomized clinical trials // N. Engl. J. Med. – 2010. – V. 363. – P. 1791–1800.

3. Lin Y., Stanworth S., Birchall J. et al. Recombinant factor VIIa for the prevention and treatment of bleeding in patients without haemophilia // Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 2. Art. No.: CD005011.

4. Ponschab M., Landoni G., Biondi-Zoccai G. et al. Recombinant Activated Factor VII Increases Stroke in Cardiac Surgery: A Meta-analysis // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. – 2011 May 17. [Epub ahead of print]

5. Yuan Z.H., Jiang J.K., Huang W.D. et al. A meta-analysis of the efficacy and safety of recombinant activated factor VII for patients with acute intracerebral hemorrhage without hemophilia // J. Clin. Neurosci. – 2010. – V. 17. – P. 685–693.

6. Avorn J., Kesselheim A. A hemorrhage of off-label use // Ann. Intern. Med. – 2011. – V. 154. – P. 566–567.

7. Yank V., Tuohy C.V., Logan A.C. et al. Comparative effectiveness of recombinant factor VIIa for off-label indications vs usual care. Comparative effectiveness review no. 21. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, May 2010// http://www.effectivehealthcare.ahrq.gov/

8. Sample I. Blood-clotting drug given to wounded soldiers can cause heart attacks//  guardian.co.uk, Monday 15 November 2010 (на момент подготовки материала адрес http://www.guardian.co.uk/science/2010/nov/15/blood-clotting-drug-wounded-soldiers).

9. Little R. Federal agents probing Army's use of trauma drug. Criminal investigation looking at military's use of blood-clotting injections for treating war casualties // The Baltimore Sun. 16 May 2010 (на момент подготовки материала адрес http://articles.baltimoresun.com/2010-05-16/news/bs-md-army-drug-investigation-20100516_1_factor-vii-novoseven-novo-nordisk).

10. Logan A.C., Yank V., Stafford R.S. Off-label use of recombinant factor VIIa in U.S. hospitals: analysis of hospital records // Ann. Intern. Med. – 2011. – V. 154. – P. 516–522.

 

 

P.S. Безопасность rFVIIa в ранее опубликованных метаанализах, систематических обзорах и анализах баз данных:

1. O'Connell K.A., Wood J.J., Wise R.P. et al. Thromboembolic adverse events after use of recombinant human coagulation factor VIIa // JAMA. – 2006. – V. 295. – P. 293–298 [Анализ побочных эффектов препарата, зарегистрированных в компьютерной базе данных FDA. Препарат может вызывать артериальные и венозные тромбозы].

2. Stanworth S.J., Birchall J., Doree C.J., Hyde C. Recombinant factor VIIa for the prevention and treatment of bleeding in patients without haemophilia // Cochrane Database Syst. Rev. – 2007. (2):CD005011 [Анализ плацебо контролируемых двойных слепых РКИ применения rFVIIa с профилактической и лечебной целью у пациентов без гемофилии. Эффективность неясна. Использование по нелицензированным показаниям следует ограничить до более ясной информации].

3. Zangrillo A., Mizzi A., Biondi-Zoccai G. et al. Recombinant activated factor VII in cardiac surgery: a meta-analysis // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. – 2009. – V. 23. – P. 34–40 [Метаанализ исследований применения rFVIIa в кардиохирургии. Несущественное уменьшение частоты повторных операций, тенденция к увеличению частота инсульта в периоперативном периоде в группе rFVIIa без влияния на летальные исходы].

4. Ranucci M., Isgrò G., Soro G. et al. Efficacy and safety of recombinant activated factor vii in major surgical procedures: systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials // Arch. Surg. – 2008. – V. 143. – P. 296–304 [Метаанализ РКИ применения rFVIIa при обширных хирургических вмешательствах. Использованы подходы Кохрейновской группы аналитиков. Применение препарата сопровождается уменьшением потребности в гемотрансфузии. Отсутствие влияния на тромбоэмболические осложнения и летальность].

5. von Heymann C., Jonas S., Spies C. et al. Recombinant activated factor VIIa for the treatment of bleeding in major abdominal surgery including vascular and urological surgery: a review and meta-analysis of published data // Crit Care. – 2008. – 12(1):R14 [Метаанализ серии наблюдений и плацебо-контролируемых РКИ применения rFVIIa в абдоминальной, сосудистой, урологической хирургии. Препарат купирует повышенную кровоточивость и увеличивает вероятность выживаемости без увеличения риска тромбоэмболических осложнений].

6. Johansson P.I. Off-label use of recombinant factor VIIa for treatment of haemorrhage: results from randomized clinical trials // Vox Sang. – 2008. – V. 95. – P. 1–7 [Систематический обзор исследований применения rFVIIa для купирования повышенной кровоточивости. Мало научной обоснованности в применении rFVIIa у пациентов с массивной кровопотерей. У больных с нормальным состоянием системы гемостаза применение препарата может сопровождаться увеличением риска тромбоэмболических осложнений].

7. Warren O.J., Rogers P.L., Watret A.L. et al. Defining the role of recombinant activated factor VII in pediatric cardiac surgery: where should we go from here? // Pediatr. Crit. Care Med. – 2009. – V. 10. – P. 572–578 [Систематический обзор применения rFVIIa при кардиохирургических операциях у детей. Необходимы дополнительные исследования, которые будут сконцентрированы не только на позитивных последствиях, а и безопасности для больного, в частности, с точки зрения риска тромбоэмболических осложнений].

8. Duchesne J.C., Mathew K.A., Marr A.B. et al. Current evidence based guidelines for factor VIIa use in trauma: the good, the bad, and the ugly // Am. Surg. – 2008. – V.74. – P.1159–1165 [Систематический обзор исследований применения rFVIIa при травме. Роль препарата при кровотечении у больных с травмой противоречива. Существуют лишь данные в поддержку применения rFVIIa у больных с тупой травмой. Отсутствие влияния на летальность и тромбоэмболические осложнения].

9. Patanwala A.E. Factor VIIa (recombinant) for acute traumatic hemorrhage // Am. J. Health Syst. Pharm. – 2008. – V. 65. – P. 1616–1623 [Систематический обзор публикаций применения rFVIIa для терапии острого кровотечения при травме. Недостаточно данных для выявления различий в показателях летального исхода. Продолжающиеся клинические исследования могут дать необходимые ответы].

10. Nishijima D.K., Zehtabchi S. Evidence-based Emergency Medicine/Critically Appraised Topic. The efficacy of recombinant activated factor VII in severe trauma // Ann. Emerg. Med. – 2009. – V. 54. – P. 737–744 [Систематический обзор эффективности применения rFVIIa при травме. Отсутствие существенной разницы в показателях летального исхода при применении rFVIIa в сравнении с плацебо].

 

 

 

Проф. Беляев А.В.