Часть II.
Нестероидные противовоспалительные средства и ангиогенез
Ангиогенез, образование новых кровеносных сосудов из существующей сосудистой сети, крайне необходим для роста опухоли и развития метастазов [1]. Кроме того, что он способствует росту опухоли, ангиогенез играет роль в других патологических состояниях у человека, включая ревматоидный артрит [2], диабетическую ретинопатию [3], атеросклероз [4], псориаз [5] и хроническое воспаление дыхательных путей [6]. В физиологии человека ангиогенез также имеет место во время репродукции и заживлении ран [7]. Как впервые предложил Folkman J. [8] в 1971 году, рост опухоли зависит от нутриционной поддержки, получаемой из общего кровотока. Считается, что опухоль менее 2 мм способна поддерживать свои питательные потребности через диффузию кислорода и нутриентов через окружающую сосудистую сеть и оставаться относительно неактивной вследствие недостатка нутриентов и кислорода [9].
Циклооксигеназа (ЦОГ) -2 впервые определена как онкоген-чувствительная ЦОГ [10, 11] экспериментальным путем. Лабораторные исследования на животных показали, что ЦОГ-2 могут вовлекаться в карциногенез, способствовать развитию опухоли [12, 13]. Совсем не так давно было обнаружено, что ЦОГ-2 играют значительную роль в ангиогенезе опухоли [14]. ЦОГ-2 существует на базальном уровне в определенных тканях, является рано чувствительным геном и индуцируется онкогенами, карциногенами, опухолевыми промоутерами и некоторыми индукторами ангиогенеза, таким как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) [15], основной фактор роста фибробластов (bFGF) [16] и гипоксией [17]. Например, ЦОГ-2 не определяется в нормальной слизистой кишечника [18], тогда как увеличенная экспрессия ЦОГ-2 была обнаружена в 85% случаев коло-ректальной аденокарциномы. Селективные ЦОГ-2 ингибиторы также способны индуцировать клеточную дифференциацию и клеточный апоптоз [19], тормозить ангиогенез [20] и клеточную инвазию/миграцию [21, 22].
Продукты метаболизма ЦОГ-2, включая PGE2, PGI2 и TXA2 (тромбоксан А2), увеличивают эндотелиальную миграцию клеток и экспериментальный ангиогенез [23, 24]. Сообщалось, что PGE2 поддерживает рост опухоли за счет стимуляции ангиогенеза [25, 26]. Простагландин Е2, основной ЦОГ-2 продукт, индуцирует матриксную металлопротеиназу (MMPs), VEGF и bFGF, которые являются важными медиаторами ангиогенеза [27, 28].
Хотя при VEGF-индуцированной модели ангиогенеза у мышей селективный ЦОГ-2 ингибитор NS-398 тормозил ангиогенез [29], такой ингибиторный эффект был снят PGE2, указывая, что VEGF-индуцированный и ЦОГ-2-опосредованый экспериментальный ангиогенез был активирован с помощью PGE2. Имеющиеся данные предполагают, что ангиогенный эффект PGE2 опосредуется через up-регуляцию хемокинового рецептора (chemokine receptor, CXCR4) на эндотелиальных клетка человека [30]. Более того, увеличенная экспрессия ЦОГ-2 и высокий уровень PGE2 возможно стимулирует и синтез нескольких ангиогенных факторов и миграцию/образование трубочек эндотелиальных клеток [31, 32]. Кроме того, имеются данные, что часть антиангиогенных эффектов могут опосредоваться и не через простагландин-зависимые пути [33].
Кроме PGE2, другим важным продуктом ЦОГ-2 в ангиогенезе является ТХА2. Ранее сообщалось, что эндотелиальная миграция и корнеальный ангиогенез может тормозиться ТХА2 рецепторным антагонистом SQ29548, а ТХА2 агонист U46619 восстанавливал и миграцию и ангиогенез после ЦОГ-2 ингибированных состояний [34]. Эти данные подтверждают то, что ЦОГ-2 оказывают свой эффект через простагладины, особенно PGE2.
По данным ряда исследований ЦОГ-2 играет важную роль в развитии колоректального рака, а ЦОГ-2 ингибиторы обладают превентивным эффектом при этом типе рака [35, 36, 37]. Матриксная металлопротеиназа является необходимым протеином для инвазивности раковых клеток [38]. ЦОГ-2 увеличивает экспрессию протеина, связанного с инвазивностью, туморогенезом, апоптозом и ангиогенезом. Например, гиперэкспрессия ЦОГ-2 гена как результат трансфекции индуцирует экспрессию ММР-2 и мембранного типа ММР, которые облегчают инвазивность [21]. Гиперэкспрессия ЦОГ-2 усиливает метастатический потенциал клеток карциномы толстого кишечника (СаСо-2) через механизмы, которые чувствительны к ингибиторам ЦОГ-2 [21]. От 40 до 50% снижения частоты развития колоректального рака отмечалось у людей, которые принимали НСПВП [39]. Исследованиями Yao M. и соавт. [40] было показано, что ибупрофен, который является неселективным ингибитором, снижал и рост опухоли и частоту развития метастазов в печени, за счет модуляции опухолевого ангиогенеза в модели колоректального рака у мышей. Поэтому блокирование активности ЦОГ-2 может быть эффективным при лечении колоректального рака. Кроме того, клинические исследования у людей с хроническим воспалительным заболеванием толстого кишечника показало эффективность в снижении риска колоректального рака и смертности при длительном приеме аспирина и НСПВП [42]. Положительные результаты при использовании НСПВП также были получены как in vivo, так и in vitro в моделях рака желудка [43, 44, 45], кожи [46], предстательной железы [47], легких [48] и грудной железы [49, 50].
Ангиогенез – это процесс, который приводит к образованию новых кровеносных сосудов и является предпосылкой для роста опухоли, потому что увеличивающаяся опухоль требует поддержки кислорода и нутриентов. Дело в том, что инициация, поддержка, прогрессия, инвазия и метастазы опухоли опираются на ангиогенный процесс, который, в общем, принят как индикатор прогноза [51]. Запуском ангиогенеза является результат нарушенного баланса между проангиогенными и антиангиогенными факторами [52]. Другими словами, рак-индуцированный ангиогенез является результатом увеличенной экспрессии ангиогенных факторов, или снижения экспрессии антиангиогенных факторов, или их комбинации [53].
У животных ЦОГ-2 экспрессируется во вновь образованной сосудистой сети в пределах опухоли, тогда как в нормальном физиологическом состоянии интактная сосудистая сеть экспрессирует только ЦОГ-1 энзим [54]. Поэтому одним из механизмов, за счет которых ЦОГ-2 действует как «промоутер» опухоли, является стимуляция ангиогенеза. Предшествующими исследованиями было установлено, что ЦОГ-2 экспрессия значительно коррелирует с развитием метастазов. Поэтому предполагается, что гиперэкспрессия ЦОГ-2 может усиливать опухолевогенный потенциал за счет усиления ангиогенеза [55]. ЦОГ-2 модулирует ангиогенез за счет увеличения высвобождения опухолевыми клетками ангиогенных пептидов, таких как VEGF, thymidine phosphorylase, bFGF и nitric oxide [56].
Несколько факторов, включая bFGF, фактор роста фибробластов (acidic fibroblast growth factor), PGE2, VEGF, трансформирующий фактор роста (transforming growth factor, TGF-α и TGF-β) и фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF) вовлечены в опухолевый ангиогенез [57]. Сосудистый эндотелиальный фактор роста – это высоко специфичный митоген эндотелиальных клеток сосудов, является наиболее сильным опухолевым ангиогенным фактором и способен усиливать пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток и увеличивать проницаемость сосудов [58]. Этот фактор роста играет важную роль в определении биологической агрессивности неопластических клеток и, таким образом, метастатический потенциал [58, 59].
Большинство исследований показало, что ЦОГ-2 гиперэкспрессия коррелирует с VEGF mRNA и продукцией протеина [60, 61]. Активность ЦОГ-2 в интерстициальных клетках является обязательной для секреции VEGF, пролиферации эндотелиальных клеток и образованию новых сосудов. Новообразования, которые гиперэкспрессируют ЦОГ-2, часто экспрессируют одновременно и VEGF и FGF [62, 63], предполагая, что их координированная экспрессия при рак-индуцированном ангиогенезе может облегчить рост опухоли через ангиогенез [64, 65].
Торможение ЦОГ-2 НСПВП приводит к ограниченному ангиогенезу и нарушению регуляции (down-regulation) продукции проангиогенных факторов, таких как, VEGF и bGFG [66].
Главным стимулом для экспрессии VEGF является гипоксия, которая активирует VEGF ген через увеличение гипоксия-индуцируемого фактора 1α (HIF-1α) [67]. HIF-1α димеризуется с HIF-1β и затем связывается геном целевого элемента гипоксической реакции, включая VEGF [68]. Как ни парадоксально, опухолевая прогрессия связана и с увеличением плотности микрососудистой сети, и с внутриопухолевой гипоксией [69]. Этот парадокс возникает вследствии того, что сосудистая сеть опухоли структурно и функционально отличается от нормальной, в результате чего перфузия характеризуется выраженной частичной и временной гетерогенностью. Гипоксия-индуцированный фактор 1 (HIF-1) является транскрипцией фактора, который контролирует экспрессию более чем 40 целевых генов, чьи протеиновые продукты играют важную роль в ряде процессов [70]. Например, HIF-1 активирует транскрипцию VEGF, ген, кодирующий эндотелиальный сосудистый фактор роста, который требуется для ангиогенеза опухоли. HIF-1 таргетные гены также кодируют транспортеры глюкозы 1 и 3 (GLUT1, GLUT3) и гликолитические энзимы (aldolase A и C, enolase 1, hexokinase 1 и 3, lactate dehydrogenase A, phosphofructokinase L и phosphoglycerate kinase 1). И наконец, HIF-1 таргетный ген кодирует инсулино-подобный фактор роста 2 (IGF2), который способствует выживанию опухолевой клетки. Потеря активности HIF-1 имеет драматические отрицательные последствия на рост опухоли, васкуляризацию и метаболизм, тогда как HIF-1α гиперэкспрессия обладает противоположным эффектом [70, 71, 72, 73]. VEGF может секретироваться из клеток хозяина в организме включая тромбоциты, мыщечные клетки и опухоль-ассоциированные стромальные клетки [74, 75, 76, 77].
Различными исследованиями была показана корреляция между гиперэкспрессией ЦОГ-2 и повышенной продукцией РGЕ2 раковыми клетками [78]. Установлено, что скорость конверсии РGЕ2 из арахидоновой кислоты почти в 10 раз выше в злокачественных тканях предстательной железы, чем в доброкачественных тканях [79]. РGЕ2 усиливает продукцию циклической АМФ (цAMФ) [80], ускоряет рост клетки, регулирует функции дифференцированных клеток за счет усиления активации цАМФ-зависимой протеинкиназы А. РGЕ2 играет решающую роль в продукции VEGF в клетках рака простаты, хотя молекулярные механизмы этого процесса пока остаются неизвестными [81].
1. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med. 1995;1:27-31.
2. Colville-Nash PR, Scott DL. Angiogenesis and rheumatoid arthritis; pathogenic and therapeutic implications. Ann Rheum Dis. 1992;51:919-925.
3. Ishibashi T, Murata T, Kohno T, et al. Peripheral choriovitreal neovascularization in proliferative diabetic retinopathy: histopathologic and ultrastructural study. Ophthalmology. 1999;213:154-158.
4. Sueishi K, Yonemitsu Y, Nakagawa K, et al. Atherosclerosis and angiogenesis. Its pathophysiological significance in humans as well as in an animal model induced by the gene transfer of vascular endothelial growth factor. Ann N Y Acad Sci. 1997;811:311-322.
5. Li VW, Li WW. Cyclosporine and angiogenesis in psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1996;35:1019-1021.
6. Thurston G, Murphy TJ, Baluk P, et al. Angiogenesis in mice with chronic airway inflammation: strain-dependent differences. Am J Pathol. 1998; 153:1099-1112.
7. Folkman J, Shing Y. Angiogenesis. J Biol Chem. 1992; 267:10931-10934.
8. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186.
9. Ryan CJ, Lin AM, Small EJ. Angiogenesis inhibition plus chemotherapy for metastatic hormone refractory prostate cancer: history and rationale. Urol Oncol. 2006; 24:250-253.
10. Xie WL, Chipman JG, Robertson DL, et al. Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci U S A. 1991;88:2692-2696.
11. Kujubu DA, Fletcher BS, Varnum BC, et al. TIS10, a phorbol ester tumor promoter-inducible mRNA from Swiss 3T3 cells, encodes a novel prostaglandin synthase/cyclooxygenase homologue. J Biol Chem. 1991;266: 12866-12872.
12. Taketo MM. Cyclooxygenase-2 inhibitors in tumorigenesis (part II). J Natl Cancer Inst. 1998;90:1609-1620.
13. Kune GA, Kune S, Watson LF. Colorectal cancer risk, chronic illnesses, operations, and medications: case control results from the Melbourne colorectal cancer study. Cancer Res. 1998;48:4399-4404.
14. Iniguez MA, Rodriguez A, Volpert OV, et al. Cyclooxygenase-2: a therapeutic target in angiogenesis. Trends Mol Med. 2003;9:73-78.
15. Wu G, Luo J, Rana JS, et al. Involvement of COX-2 in VEGF-induced angiogenesis via P38 and JNK pathways in vascular endothelial cells. Cardiovasc Res. 2006;69: 512-519.
16. Kage K, Fujita N, Oh-hara T, et al. Basic fibroblast growth factor induces cyclooxygenase-2 expression in endothelial cells derived from bone. Biochem Biophys Res Commun. 1999;254:259-263.
17. Schmedtje JFJ, Ji YS, Liu WL, et al. Hypoxia induces cyclooxygenase-2 via the NF-kB p65 transcription factor in human vascular endothelial cells. J Biol Chem. 1997;272:601-608.
18. Taketo MM. Cyclooxygenase-2 inhibitors in tumorigenesis (part I). J Natl Cancer Inst. 1998;90:1529-1536.
19. Tsujii M, DuBois RN. Alterations in cellular adhesion and apoptosis in epithelial cells overexpressing prostaglandin endoperoxide synthase 2. Cell. 1995;83:493-501.
20. Tsujii M, Kawano S, Tsuji S, et al. Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells. Cell. 1998;93:705-716.
21. Tsujii M, Kawano S, DuBois RN. Cyclooxygenase-2 expression in human colon cancer cells increases metastatic potential. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:3336-3340.
22. Cheng J, Imanishi H, Amuro Y, et al. NS-398, a selective cyclooxygenase 2 inhibitor, inhibited cell growth and induced cell cycle arrest in human hepatocellular carcinoma cell lines. Int J Cancer. 2002;99:755-761.
23. Gullino PM. Prostaglandins and gangliosides of tumor microenvironment: their role in angiogenesis. Acta Oncol. 1995;34:439-441.
24. Nie D, Lamberti M, Zacharek A, et al. Thromboxane A2 regulation of endothelial cell migration, angiogenesis and tumor metastasis. Biochem Biophys Res Commun. 2000;267:245-251.
25. Form DM, Auerbach R. PGE2 and angiogenesis. Proc Soc Exp Biol Med. 1983;172:214-218.
26. Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic swithch during tumorigenesis. Cell. 1996;86:353-364.
27. Cheng T, Cao W, Wen R, et al. Prostaglandin E2 induces vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor mRNA expression in cultured rat muller cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998;39: 581-591.
28. Ben-Av P, Crofford LJ, Wilder RL, et al. Induction of vascular endothelial growth factor expression in synovial fibroblasts by prostaglandin E and interleukin-1: a potential mechanism for inflammatory angiogenesis. FEBS Lett. 1995;372:83-87.
29. Hernandez GL, Volpert OV, Iniguez MA, et al. Selective inhibition of vascular endothelial growth factor-mediated angiogenesis by cyclosporin a: roles of the nuclear factor of activated T cells and cyclooxygenase 2. J Exp Med. 2001;193:607-620.
30. Salcedo R, Zhang X, Young HA, et al. Angiogenic effects of prostaglandin E2 are mediated by up-regulation of CXCR4 on human microvascular endothelial cells. Blood. 2003;102:1966-1977.
31. Jones MK, Wang H, Peskar BM, et al. Inhibition of angiogenesis by nonsteroidal anti-inflammatory drugs: insight into mechanisms and implications for cancer growth and ulcer healing. Nat Med. 1999;5:1348-1349.
32. Fukuda R, Kelly B, Semenza GL. Vascular endothelial growth factor gene expression in colon cancer cells exposed to prostaglandin E2 is mediated by hypoxiainducible factor 1. Cancer Res. 2003;63:2330-2334.
33. Fu YG, Sung JJ, Wu KC, et al. Inhibition of gastric cancerassociated angiogenesis by antisense COX-2 transfectants. Cancer Lett. 2005;224:243-252.
34. Daniel TO, Liu H, Morrow JD, et al. Thromboxane A2 is a mediator of cyclooxygenase-2-dependent endothelial migration and angiogenesis. Cancer Res. 1999;59:4574-4577.
35. Thun MJ, Hennekenn CH. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Philadelphia, PA: Lippincott Williams Wilkins Press; 2001.
36. Kawamori T, Rao CV, Seibert K, et al. Chemopreventive activity of сelecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, against colon carcinogenesis. Cancer Res. 1998;58:409-412.
37. Reddy BS, Rao CV, Seibert K. Evaluation of cyclooxygenase-2 inhibitor for potential chemopreventive properties in colon carcinogenesis. Cancer Res. 1996;56:4566-4569.
38. Attiga FA, Fernandez PM, Weeraratna AT, et al. Inhibitors of prostaglandin synthesis inhibit human prostate tumor cell invasiveness and reduce the release of matrix metalloproteinases. Cancer Res. 2000;60:4629-4637.
39. Smalley W, DuBios RN. Colorectal cancer and nonsteroidal anti-inflammatory drug. Adv Pharmacol. 1997; 39:1-20.
40. Yao M, Zhou W, Sangha S, et al. Effects of nonselective cyclooxygenase inhibition with low-dose ibuprofen on tumor growth, angiogenesis, metastasis, and survival in a mouse model of colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2005;11:1618-1628.
42. Janne PA, Mayer RJ. Chemoprevention of colorectal cancer. N Engl J Med. 2000;342:1960-1968.
43. Ohno R, Yoshinaga K, Fujita T, et al. Depth of invasion parallels increased cyclooxygenase-2 levels in patients with gastric carcinoma. Cancer. 2001; 91:1876-1881.
44. Uefuji K, Ichikura T, Mochizuki H. Expression of cyclooxygenase-2 in human gastric adenomas and adenocarcinomas. J Surg Oncol. 2001;76:26-30.
45. Murata H, Kawano S, Tsuji S, et al. Cyclooxygenase-2 overexpression enhances lymphatic invasion and metastasis in human gastric carcinoma. Am J Gastroenterol. 1999;94:451-455.
46. Bachelor MA, Bowden GT. UVA-mediated activation of signaling pathways involved in skin tumor promotion and progression. Semin Cancer Biol. 2004; 14:131-138.
47. Liu XH, Kirschenbaum A, Yao S, et al. Inhibition of cyclooxygenase-2 suppresses angiogenesis and the growth of prostate cancer in vivo. J Urol. 2000; 164:820-825.
48. Rioux N, Castonguay A. Prevention of NNK-induced lung tumorigenesis in A/J mice by acetylsalicylic acid and NS-398. Cancer Res. 1998;58:5354-5360.
49. Harris RE, Alshafie GA, Abou-Issa H, et al. Chemoprevention of breast cancer in rats by celecoxib, a cyclooxygenase 2 inhibitor. Cancer Res. 2000; 60:2101-2103.
50. Rozic JG, Chakraborty C, Lala PK. Cyclooxygenase inhibitors retard murine mammary tumor progression by reducing tumor cell migration, invasiveness and angiogenesis. Int J Cancer. 2001;93:497-506.
51. Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature. 2000; 407:249-257.
52. Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer. 2003;3:401-410.
53. Folkman J, Klagsbrun M. Angiogenic factors. Science. 1987;235:442-447.
54. Masferrer JL, Leahy KM, Koki AT, et al. Antiangiogenic and antitumor activities of cyclooxygenase-2 inhibitors. Cancer Res. 2000;60:1306-1311.
55. Uefuji K, Ichikura T, Mochizuki H. Cyclooxygenase-2 expression is related to prostaglandin biosynthesis and angiogenesis in human gastric cancer. Clin Cancer Res. 2000;6:135-138.
56. Fujiwaki R, Iida K, Kanasaki H, et al. Cyclooxygenase-2 expression in endometrial cancer: correlation with microvessel count and expression of vascular endothelial growth factor and thymidine phosphorylase. Hum Pathol. 2002;33:213-219.
57. Fidler IJ. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Philadelphia, PA: Lippincott Raven Publishers; 1997.
58. Mandriota SJ, Seghezzi G, Vassalli JD, et al. Vascular endothelial growth factor increases urokinase receptor expression in vascular endothelia cells. J Biol Chem. 1995;270:9709-9716.
59. Nakata S, Ito K, Fujimori M, et al. Involvement of vascular endothelia growth factor and urokinase-type plasminogen activator receptor in icrovessel invasion in human colorectal cancers. Int J Cancer. 1998; 79:179-186.
60. Gallo O, Franchi A, Magnelli L, et al. Cyclooxygenase-2 pathway correlates with VEGF expression in head and neck cancer. Implications for tumor angiogenesis and metastasis. Neoplasia. 2001;3:53-61.
61. Zhi YH, Liu RS, Song MM, et al. Cyclooxygenase-2 promotes angiogenesis by increasing vascular endothelial growth factor and predicts prognosis in gallbladder carcinoma. World J Gastroenterol. 2005;11:3724-3728.
62. Koga T, Shibahara K, Kabashima A, et al. Overexpression of cyclooxygenase-2 and tumor angiogenesis in human gastric cancer. Hepatogastroenterology. 2004;51:1626-1630.
63. Fosslien E. Molecular pathology of cyclooxygenase-2 in neoplasia. Ann Clin Lab Sci. 2000;30:3-21.
64. Fosslien E. Review: molecular pathology of cyclooxygenase-2 in cancer-induced angiogenesis. Ann Clin Lab Sci. 2001;31:325-348.
65. Kim HS, Youm HR, Lee JS, et al. Correlation between cyclooxygenase-2 and tumor angiogenesis in non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2003; 42: 163-170.
66. Gately S, Li WW. Multiple roles of COX-2 in tumor angiogenesis: a target for antiangiogenic therapy. Semin Oncol. 2004;31:2-11.
67. Carmeliet P, Dor Y, Herbert JM, et al. Role of HIF-1alpha in hypoxia-mediated apoptosis, cell proliferation and tumour angiogenesis. Nature. 1998;394:485-490.
68. Semenza GL. HIF-1 and tumor progression: pathophysiology and therapeutics. Trends Mol Med. 2002;8:S62-S67.
69. Hockel, M. and Vaupel, P. (2001) Tumor hypoxia: definitions and current clinical, biologic, and molecular aspects. J. Natl. Cancer Inst. 93, 266–276.
70. Semenza, G.L. (2001) Hypoxia-inducible factor 1: oxygen homeostasis and disease pathophysiology. Trends Mol. Med. 7, 345–350.
71. Seagroves,T.N. et al. (2001) Transcription factor HIF-1 is a necessary mediator of the Pasteur effect in mammalian cells. Mol. Cell. Biol. 21, 3436–3444.
72. Ravi, R. et al. (2000) Regulation of tumor angiogenesis by p53-induced degradation of hypoxia-inducible factor 1α. Genes Dev. 14, 34–44.
73. Kung, A.L. et al. (2000) Suppression of tumor growth through disruption of hypoxia-inducible transcription. Nat. Med. 6, 1335–1340.
74. Gisterek I, Matkowski R, KoY¨lak J, Duoe D, Lacko A, Szelachowska J, Kornafel J: Evaluation of prognostic value of VEGF-C and VEGF-D in breast cancer—10 years follow-up analysis. Anticancer Res 2007; 27:2797–802
75. Rocca A, Cancello G, Bagnardi V, Sandri MT, Torrisi R, Zorzino L, Viale G, Pietri E, Veronesi P, Dellapasqua S, Ferrucci F, Luini A, Johansson H, Ghisini R, Goldhirsch A, Colleoni M: Perioperative serum VEGF and extracellular domains of EGFR and HER2 in early breast cancer. Anticancer Res 2009; 29:5111–9.
76. Gisterek I, Matkowski R, Lacko A, Sedlaczek P, Szewczyk K, Biecek P, Halon A, Staszek U, Szelachowska J, Pudelko M, Bebenek M, Harlozinska-Szmyrka A, Kornafel J: Serum VEGF A, C, D in human breast tumors. Pathol Oncol Res 2010; 16:337– 44.
77. Looney M., Doran P., Buggy D.J. Effect of Anesthetic Technique on Serum Vascular Endothelial Growth Factor C and Transforming Growth Factor β in Women Undergoing Anesthesia and Surgery for Breast Cancer. Anesthesiology, V.113., 5, 2010 р.1118 –25.
78. Wallace JM. Nutritional and botanical modulation of the inflammatory cascade-eicosanoids, cyclooxygenases, and lipoxygenases-as an adjunct in cancer therapy. Integr Cancer Ther 2002;1:7–37.
79. Chaudry AA, Wahle KW, McClinton S, Moffat LE. Arachidonic acid metabolism in benign and malignant prostatic tissue in vitro : effects of fatty acids and cyclooxygenase inhibitors. Int J Cancer 1994;57:176–80.
80. Southall MD, Vasko MR. Prostaglandin receptor subtypes, EP3C and EP4, mediate the prostaglandin E2-induced cAMP production and sensitization of sensory neurons. J Biol Chem 2001;276:16083–91.
81. Wang X, Klein RD. Prostaglandin E2 induces vascular endothelial growth factor secretion in prostate cancer cells through EP2 receptor-mediated cAMP pathway. Mol Carcinog 2007;46:912–23.
Лесной И.И.
д.мед.н., руководитель отдела анестезиологии и ИТ
Национального института рака