Большинство современных анестетиков безопасны для обеспечения непосредственной цели анестезии и послеоперационного периода. Однако при оценке долгосрочных исходов возникает все больше проблем и негативных последствий со стороны нервной системы и нейрокогнитивной функции, особенно у новорожденных и детей раннего возраста (1).
Большинство доказательств основаны на преклинических исследованиях у животных. Количество же исследований у людей ограничено. Внутривенные анестетики более сильные, чем ингаляционные, но и те, и другие идентично влияют на различные рецепторы и каналы, обеспечивая анестезию. Известно, что анестетики индуцируют нейроапоптоз, активную запрограммированную гибель клеток. Этот процесс может способствовать физиологическому апоптозу или стимулировать патологический.
Рывок в развитии мозга и синаптогенеза происходит в раннем постнатальном периоде. У большинства экспериментальных животных и у людей он начинается в середине гестации и продолжается в течение нескольких лет. Поэтому максимальный риск повреждения нервной ткани приходится именно на этот период. На ингибирование нейротрофического фактора сигнальных путей головного мозга влияют вещества, которые являются антагонистами NMDA-рецепторов (N-methyl-D-aspartate glutamate) или гамма-аминомасляная кислота. А нейротрофический фактор роста головного мозга является необходимым компонентом для обеспечения роста, дифференцировки и выживания нервной ткани. Другое влияние этих веществ на нервную ткань проявляется изменением строения дендритов спинного мозга.
Одновременно с доказательством опасного влияния анестетиков по данным преклинических исследований было показано, что нейродегенерация и апоптоз можно предотвратить такими веществами, как литий, дексмедетомидин и ксенон. Известно, что дексмедетомидин и ксенон уменьшают изофлюран-индуцированный апоптоз у новорожденных крыс. Ксенон сохраняет свои апоптические свойства во время изофлюран-индуцированной гибели клеток.
Исследования, проведенные в 80-е годы in vitro и in vivo, продемонстрировали противоречивые эффекты анестетиков и седативных препаратов у экспериментальных животных. При изучении свойств бензодиазепинов, закиси азота, галотана, энфлюрана, изофлюрана, севофлюрана, пропофола, кетамина и других препаратов было показано, что некоторые из них ускоряли, а некоторые замедляли скорость дегенерацию нейронов. Доза вещества, длительность воздействия и использование нескольких препаратов одновременно может увеличить риск повреждения нервной ткани. Пропофол в субанестетических дозах индуцирует апоптоз нейронов. Комбинация мидазолама, закиси азота, изофлюрана способствует активации апоптоза нейронов у крыс.
По данным ретроспективных исследований у людей было показано, что трудности с обучением вероятнее всего связаны с неоднократным использованием анестетиков в постнатальном периоде и в раннем детском возрасте. Однако результаты более ранних исследований не следует экстраполировать на современную практику, поскольку использование галотана в большинстве стран практически прекращено, а закись азота используется все реже. Критерии, которые использовали для оценки проблем с обучением в этих исследованиях, могут не быть следствием специфического повреждения нейронов анестетиком.
Структурно пороговое значение анестетика для возникновения апоптических изменений, ведущих к фактическому повреждению, у людей может быть выше, чем у животных. В модели на животных использовали самые различные препараты, но при этом не учитывали другие тяжелые сопутствующие состояния, которые могут встречаться у людей во время оперативного вмешательства. Такие состояния, как сепсис, гипогликемия, гипотензия, стресс от анестезии и самого оперативного вмешательства и другие критические состояния, могут способствовать или ускорять гибель нейронов в организме человека под действием анестезии / седации.
В настоящее время ведется ряд крупных проспективных многоцентровых исследований у детей, в которых изучается влияние анестезии на дальнейшее неврологическое развитие ребенка. Так, проект PANDA (Paediatric anaesthesia and neurodevelopment assessment) преследует цель – сравнить когнитивные функции детей, подвергшихся воздействию общей анестезии (до 36-месячного возраста) с их братьями и сестрами, которые не подвергались действию анестетиков. Исследование функции нервной системы проводится в возрасте 8-15 лет. Цель другого продолжающегося рандомизированного контролированного исследования GAS (General anaesthesia spinal) – сравнить долгосрочные эффекты спинальной и общей анестезии у новорожденных. Тестирование исходов развития оценивается в возрасте 2 лет и исходов развития нервной системы и интеллекта к 5-летнему возрасту. Идентичное когортное исследование MASK (Mayo Safety in Kids) преследует цель – изучить долгосрочное когнитивное развитие у детей, которые не переносили воздействие анестетиков с теми, кто подвергался их действию до трехлетнего возраста.
Поскольку исследование у людей сложно проводить и интерпретировать, а также основываясь на результатах ретроспективных исследований у людей, целесообразно с осторожностью обеспечивать анестезию у детей, по крайней мере, до 4-х летнего возраста. Следует избегать пролонгированного воздействия седативных препаратов и анестетиков или одновременного использования нескольких препаратов. Достижения в области анестезиологической фармакологии и мониторинга позволяют безопасно проводить самые сложные операции у детей. Но при этом польза от оперативного вмешательства должна быть сопоставлена и взвешена с потенциальным риском нейрональных и поведенческих нарушений в результате использования средств для наркоза.
1. Bhascar B. Safety first, safety at early age: the quagmire of neurotoxicity in paediatric anaesthesia // Ind. J. Anesth. – 2013. – V. 57. – P. 221–222.
к.мед.н. Танцюра Л.Д.