Инфузионная терапия является узловым элементом интенсивной терапии больных в критическом состоянии. Она направлена на восстановление ОЦК, возобновление перфузии органов, восстановление баланса между потребностью органов и тканей в кислороде и его доставкой.
При инфузионной терапии используют кристаллоидные и коллоидные препараты. Основанием для использования коллоидных растворов является наличие в их составе макромолекул, которые циркулируют в кровотоке дольше, чем кристаллоиды, и, таким образом, увеличивают преднагрузку сердца при меньшем объеме инфузионной терапии.
В Европе в качестве синтетических плазмоэкспандеров стали популярными гидроксиэтилкрахмалы (ГЭК). Но продолжают поступать данные, что применение ГЭК неблагоприятно сказывается на функции почек, системе свертывания крови и даже может увеличивать смертность у пациентов с тяжелым сепсисом (Schortgen F. et al., 2001; Wilkes M.M. et al., 2001; Jonville-Bera A.P. et al., 2001; Brunkhorst F.M. et al., 2008; Pillebout E. et al., 2005). В критических замечаниях к этим данным обращается внимание на то, что в исследованиях использованы «старые» ГЭК, тогда как «новые» препараты безопасны (Godet G. Et al., 2008; Jungheinrich C. et al., 2004). При этом в линейке ГЭК самым новым препаратом, получившим распространение в Европе с 2000 г., а с недавнего времени и в США (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf), является ГЭК 130/0,4 (тетрастарч). Так в чем же разница между «старыми» и «новыми» ГЭК?
ФАРМАКОКИНЕТИКА ГИДРОКСИЭТИЛКРАХМАЛОВ
Растворы ГЭК используют в клинической практике с 70-х гг. прошлого столетия. Их получают из растительного крахмала и затем химическим путем модифицируют за счет гидроксиэтилирования в положениях С2, С6 и С3 молекулы глюкозы.
В формуле раствора первой цифрой обозначают его молекулярную массу, второй – степень замещения гидроксиэтильными группами (например, 0,7, 0,5 и т.д.). При этом в зависимости от молекулярной массы ГЭК могут быть классифицированы на высокомолекулярные (450 kDA и выше), среднемолекулярные (200 – 130 kDA) или низкомолекулярные (70 kDA и менее) (Treib J. et al., 1999).
На фармакокинетику ГЭК оказывает влияние молекулярная масса раствора, степень замещения и показатель замещения (или коэффициент С2/С6) (табл. 1). При большой степени замещения и большом коэффициенте С2/С6 внутрисосудистый гидролиз ГЭК a-амилазой замедляется.
Молекулы ГЭК, которые способны проникать через почечный барьер (45 – 60 kDA), преимущественно элиминируются из организма механизмом клубочковой фильтрации, тогда как частички большей массы подвергаются фагоцитозу и в последующем могут обнаруживаться во всех органах (Stirtl C. et al., 1999).
«Новый» ГЭК 130/0,4 является среднемолекулярным препаратом с низкой степенью замещения. Для препарата характерна большая скорость клиренса из крови, которая по данным исследования у волонтеров в 6 раз превышает таковую для ГЭК 200/0,5 (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf). Это послужило доказательством тому, что при применении ГЭК 130/0,4 количество побочных эффектов меньше, чем при использовании иных ГЭК. Но на самом деле о метаболизме «новых» ГЭК у пациентов в критическом состоянии с дисфункцией эндотелия известно мало.
Табл. 1. Фармакокинетика различных ГЭК
|
Препарат |
Генерация |
Обычно используемый синоним |
Молекулярная масса |
Степень замещения |
Плазменный клиренс |
| ГЭК 450/0,7; ГЭК 670/0,75 * |
«Старая» |
Гетастарч |
Большая |
Большая |
Низкий |
| ГЭК 200/0,63 |
«Старая» |
Гексастарч |
Средняя |
Большая |
Низкий |
| ГЭК 200/0,5 |
«Старая» |
Пентастарч |
Средняя |
Средняя |
Средний |
| ГЭК 70/0,5 |
«Старая» |
Пентастарч |
Низкая |
Средняя |
Средний |
| ГЭК 130/0,4 |
«Новая» |
Тетрастарч |
Средняя |
Низкая |
Высокий |
* После анализа распределения молекулярной массы раствора ГЭК 450/0,7 новое обозначение препарата ГЭК 670/0,75
ВОЛЕМИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ
Макромолекулы ГЭК после внутривенного введения некоторое время циркулируют в кровотоке. Их волемический эффект составляет примерно 100%. В исследовании 10 пациенток, у которых перед гинекологической операцией использовали острую нормоволемическую гемодилюцию и регистрировали объем плазмы методом дилюции индоцианового зеленого, выявлено, что волемический эффект ГЭК 130/0,4 составляет 102±5% (Jacob M. et al., 2003). Ряд клинических исследований, выполненных в периоперативном периоде, подтверждают данные о сопоставимости волемического эффекта ГЭК 130/0,4 с ГЭК 670/0,75 и ГЭК 200/0,5 (Gallandat Huet R.C. et al., 2000; Gandi S.D. et al., 2007).
Комитет по питанию и лекарственным соединениям США (FDA) санкционировал разрешение на использование ГЭК 130/0,4. Разрешение находится в открытом доступе. Основанием для него стали результаты 21-го клинического исследования, которые в основном являются данными, относимыми к рангу non-inferiority – «качество препарата не ниже» (в данном случае, чем ГЭК 200 и ГЭК 450). FDA пришел к заключению, что ГЭК 130/0,4 6% обладает примерно таким же волемическим эффектом, но его применение сопровождается меньшей вероятностью геморрагических осложнений и более низкой частотой: а) Выраженных побочных эффектов суммарно в соответствии со списком клинических исследований, предоставленных производителем; б) Побочных эффектов тяжелой степени (особенно в возрасте 65 – 75 и > 75 лет), в) Побочных эффектов со стороны ЦНС, системы дыхания, почек (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf).
Но настораживает тот факт, что аспект токсичности ГЭК проанализирован не в полном объеме. В выводе о токсических свойствах, включенный в материалы FDA, необходимость специальных повторных фармакологических исследований безопасности ГЭК 130/0,4 отклоняется на основании того, что ГЭК 200/0,5 и ГЭК 450/0,7 относительно безопасны для клинического использования. Но заключение о выраженных побочных эффектов «старых» ГЭК сделано по данным их использования в течение относительно длительного времени и в больших кумулятивных дозах (Schortgen F. et al., 2001; Wilkes M.M. et al., 2001; Jonville-Bera A.P. et al., 2001; Brunkhorst F.M. et al., 2008; Pillebout E. et al., 2005; Auwerda J.J. et al., 2006). Несмотря на то, что ГЭК 130/0,4 широко используется в различных клинических ситуациях, к сожалению, клинические исследования, в ходе которых препарат использовался бы в относительно больших кумулятивных дозах в течение относительно длительного интервала времени, отсутствуют.
Характеристика исследований волемического эффекта, по данным которых сформированы суммарные показатели, приведена в таблицах 2 – 4. Исследования обладают рядом недостатков: кратковременные периоды наблюдения (в среднем 2 дня); применение препарата в небольших кумулятивных дозах, которые не превышают рекомендованные максимальные суточные дозы; выбор для сравнения наиболее неприемлемых в данных случаях растворов (другие ГЭК, синтетические коллоидные производные желатины), побочные эффекты которых аналогичны (табл. 2). Длительность применения ГЭК 130/0,4 в среднем составила 9 ч (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf). В исследованиях, сравнивающих ГЭК 130/0,4 с другими ГЭК, ГЭК 130/0,4 использовался в меньших дозах относительно максимальных суточных доз (табл. 3). Более того, в эти исследования были включены волонтеры, пациенты хирургического профиля низкой степени риска и пациенты, которым ГЭК назначались не с целью коррекции дефицита ОЦК, а по иным показаниям, например, для гемодилюции (табл. 4), но пациенты с недостаточностью печени, на диализе исключались. В перечне диагнозов заболевания почек и мочевыводящих путей практически отсутствуют. В критерии исключения большинства из этих исследований введены заболевания сердца, печени, почек в анамнезе, инфекционные заболевания тяжелой степени, диабет, нарушения системы свертывания крови (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf).
Табл. 2. Методологические недостатки исследований инфузионной терапии, представленные в FDA для одобрения гидроксиэтилкрахмала 130/0,4 (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf). Характеристика исследований инфузионной терапии.
|
Показатели |
Данные |
|
ГЭК 130/0,4 6% (N=471) |
|
| Длительность применения (М±SD) |
2,0 (3,9±3,3) |
| Кумулятивная доза (мл/кг массы тела, М±SD) |
41,9 (45,7±47,8) |
| % от рекомендованной суточной предельной дозы (50 мл/кг) |
83,8% |
|
Препараты сравнения (N=547) |
|
| Другие ГЭК (6% 200/0,5, 6% 450/0,7) |
328 (60,0%) |
| Альбумин |
41 (7,5%) |
| Кристаллоиды |
56 (10,2%) |
| Глюкоза |
50 (9,1%) |
Табл. 3. Методологические недостатки исследований инфузионной терапии, представленные в FDA для одобрения гидроксиэтилкрахмала 130/0,4 (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf). Кумулятивные дозы относительно ограничения в суточной дозе.
|
Параметры |
6% ГЭК 130/0,4 |
6% ГЭК 200/0,5 |
6% ГЭК 450/0,7 |
| Рекомендованный максимальный суточный порог дозы |
50 мл/кг |
33 мл/кг |
20 мл/кг |
| Кумулятивная доза в 2-х исследованиях (% от ограничения суточной дозы) (N=152) |
27 мл/кг (54%) |
27 мл/кг (81%) |
|
| Кумулятивная доза в 2-х исследованиях (% от ограничения суточной дозы) (N=159) |
12 мл/кг (24%) |
|
12 мл/кг (60%) |
Табл. 4. Методологические недостатки исследований инфузионной терапии, представленные в FDA для одобрения гидроксиэтилкрахмала 130/0,4 (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf). Характеристика пациентов и показаний для использования инфузионных сред.
|
Характеристика пациентов N (%) |
ГЭК 130/0,4 735 (100) |
Препарат сравнения * 514 (100) |
| Волонтеры, суммарно |
67 (9) |
– |
|
Больные не хирургического профиля |
||
| Инсульт, поражение головного мозга |
106 (14) |
71 (14) |
| Внезапная утрата слуха |
256 (34) |
141 (28) |
| Суммарно |
362 (48) |
212 (28) |
|
Больные хирургического профиля |
||
| Операции на сердце и крупных сосудах |
87 (11) |
86 (16) |
| Ортопедические операции |
127 (17) |
125 (23) |
| Урологические операции |
20 (3) |
20 (4) |
| Операции у детей |
41 (5) |
41 (8) |
| Операции на сердце и не кардиальные операции |
30 (4) |
30 (5) |
| Суммарно |
306 (40) |
302 (56) |
* Включают ГЭК 200, 450, альбумин, препараты желатины, кристаллоидные растворы
Интересно будет взглянуть на результаты постмаркетинговых исследований ГЭК 130/0,4, затребованных FDA: «Следует предоставить рандомизированные контролируемые исследования, выполненные у пациентов с тяжелым сепсисом, включая больных с нарушением функции почек и риском нарушения функции почек» (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf).
ВЛИЯНИЕ НА ПОЧКИ
ГЭК оказывают отрицательное влияние на почки. Количество таких данных увеличивается. Исходно они приводились в виде наблюдений случаев, но затем были получены в ходе рандомизированных контролируемых исследований. Развивая идею о недостаточности трансплантированных почек, нарушение функции которых связали с применением ГЭК у доноров со смертью мозга (Cittanova M.L. et al., 1996), Schortgen F. et al. выполнили проспективное многоцентровое рандомизированное исследование. Авторы у 129 пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком применили ГЭК 200/0,62 6% и модифицированный 3%-ный желатин. В качестве критерия ОПН исследователи приняли двукратное по сравнению с исходным уровнем увеличение концентрации креатинина в сыворотке или возникновение потребности в заместительной терапии почек. ОПН статистически значимо более часто регистрировалась в группе применения ГЭК (27/65 [42%] в сопоставлении с 15/64 [23%], Р=0,028); использование ГЭК по результатам многофакторного анализа стало фактором риска ОПН (отношение шансов 2,57 [95% ДИ 1,13 – 5,83], Р=0,026) (Schortgen F. et al., 2001). В ином многоцентровом исследовании 537 пациентов с тяжелым сепсисом (VISЕP от англ. Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis), выполненного немецкой исследовательской группой SepNet, проверялась гипотеза, что эффективность интенсивной терапии с применением ГЭК 200/0,5 10% больше, чем при использовании модифицированного Рингер-лактата (Brunkhоrst F.M. et al., 2008). Выбор исследователями ГЭК 200/0,5 был продиктован тем, что на момент исследования он рассматривался как наиболее современный раствор с минимальными нефротоксическими свойствами в сравнении с ГЭК 200/0,62, использованного французской группой исследователей под руководством Schortgen F. Частота ОПН в исследовании VISEP после применения ГЭК была статистически значимо больше, чем при использовании Рингер лактата (34,9% [95% ДИ 29,1 – 40,7] в сопоставлении с 22,8% [17,8 – 27,8]; Р
Исследование VISEP было подвергнуто критике за использование «старых» растворов ГЭК. Но нет никакой гарантии тому, что «новый» ГЭК 130/0,4 у больных с сепсисом не окажет побочного влияния на почки. У волонтеров накопление в плазме ГЭК 130/0,4 увеличивается по мере роста тяжести нарушения функции почек (Jungheinrich C. et al., 2002). Основная часть исследований ГЭК 130/0,4, констатировавших отсутствие отрицательного влияния препарата на функцию почек, характеризуются небольшой выборкой, слишком коротким периодом наблюдения, неудачно выбранными реперными точками констатации нарушения функции почек, непродуманностью в выборе препаратов для сравнения (Godet G. et al., 2008; http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf; Gallandat Huet R.C. et al., 2000; Boldt J. et al., 2003; Boldt J. et al., 2006; Blasco V. et al., 2008). Побочные эффекты ГЭК отсрочены во времени, они не проявляются в течение нескольких часов или дней. При наблюдении в течение 5 дней или менее и использовании концентрации креатинина в качестве маркера нарушения функции почек ни исследование в соответствии с протоколом Schortgen F. et al., 2001, ни в соответствии с протоколом VISEP (2008), вероятно, и не смогут выявить более высокую частоту почечной недостаточности при сравнении ГЭК. Препараты (другие коллоиды или препараты желатины), которые сами обладают побочным влиянием на почки (Blasco V. et al., 2008), в ходе таких исследований использоваться не должны.
СИСТЕМА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ И ПОВЫШЕННАЯ КРОВОТОЧИВОСТЬ
Механизмы влияния ГЭК на систему свертывания крови и причины возможной повышенной кровоточивости исследованы не полностью. ГЭК снижают концентрацию фактора VIII и фактора Виллебранда, нарушают функцию тромбоцитов, применение ГЭК сопровождается удлинением частичного протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) (Levi M., Jonge E., 2007). Влияние ГЭК на систему свертывания крови и фибринолиз исследовалось также и с использованием тромбоэластографии. При этом выявлено, что при использовании ГЭК для гемодилюции удлиняются этапы формирования этапы формирования сгустка и ускоряется лизис сгустка (Egli G.A. et al., 1997).
Существует большая доказательная база, что применение ГЭК у предрасположенных пациентов сопровождается тяжелыми геморрагическими осложнениями. У пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием применение ГЭК 200/0,62 вело к летальному внутричерепному кровотечению и приобретенному синдрому Виллебранда (Jonville-Bera A.P. et al., 2001). В недавно выполненном проспективном исследовании пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием показано, что применение синтетических коллоидов (ГЭК 200/0,5 [пентастарч] и 4% желатин) сопровождалось увеличением потребности к гемотрансфузии (Р=0,003) (Tseng M.Y. et al., 2008). У пациентов с тяжелым сепсисом, у которых для интенсивной терапии использовали 10% пентастарч, выявляли более низкое количество тромбоцитов; пациенты нуждались в большем объеме эритроцитарной массы, чем больные, которым назначался Рингер лактат (
Данные о том, что применение гетастарча в сравнении с альбумином сопровождается увеличением вероятности повышенной кровоточивости в кардиохирургии (Wilkes M.M. et al., 2001), в США послужили основанием для отзыва одобрения применения препарата для заполнения контура АИК и восполнения ОЦК при операциях на сердце (Haynes G.R. et al., 2004). Следует отметить, что в соответствии с данными мета-анализа пациентов, оперируемых на сердце (в сумме 653 больных), риск повышенной кровоточивости при использовании гетастарча (ГЭК 450/0,7) и пентастарча (ГЭК 200/0,5) сопоставим (Wilkes M.M. et al., 2001). Это позволяет предполагать, что влияние ГЭК на систему свертывания крови у больных хирургического профиля может зависеть не только от молекулярной массы и степени замещения.
Считается, что ГЭК 130/0,4 обладает менее выраженным отрицательным влиянием на систему свертывания крови. Применение ГЭК 130/0,4 в небольших кумулятивных дозах в составе периоперативной инфузионной терапии у кардиохирургических больных не сопровождалось увеличением кровопотери или потребности в гемотрансфузии в сравнении с 5%-ным раствором альбумина (Boldt J. et al., 2007), в абдоминальной хирургии – при сравнении с раствором Рингера или физиологическим раствором натрия хлорида (Boldt J. et al., 2004). Назначение ГЭК 130/0,4 в более высоких кумулятивных дозах 49 мл/кг в кардиохирургии вело к такой же потере крови по дренажам, потребносте в трансфузии эритроцитарной массы и отклонениям со стороны показателей системы крови, как и при использовании ГЭК 200/0,5; при этом следует отметить, что больным в группе ГЭК 200/0,5 ввели еще и в три раза больше препаратов желатины, чем в группе ГЭК 130/0,4 (Kasper S.M. et al., 2003). В ином исследовании периоперативного периода у кардиохирургических больных констатировано, что применение ГЭК 130/0,4 сопровождалось меньшей степенью потери крови и уменьшением потребности в трансфузии эритроцитарной массы в сравнении с ГЭК 200/0,5. Но суммарная доза по отношению максимальному верхнему пределу дозы составила 62% для ГЭК 130/0,4 (31,0 мл/кг), тогда как для ГЭК 200/0,5 – 93% (30,6 мл/кг) (Gallandat Huet R.C. et al., 2000). При обширных ортопедических операциях назначение ГЭК 130/0,4 в небольших кумулятивных дозах при сравнении с гетастарчем не сопровождалось существенной разницей в степени кровопотери и потребности в трансфузии аллогенных гемопрепаратов, хотя и имелась тенденция в пользу ГЭК 130/0,4. Снижение активности фактора VIII в конце операции и через 2 ч после операции менее нижней границы нормы у пациентов, которым назначался ГЭК 130/0,4, в сравнении с гетастарч встречалось реже (после операции – 5 в сравнении с 13, Р
Авторы недавно выполненного анализа совокупных данных специальным образом отобранных исследований больных хирургического профиля пришли к заключению, что инфузионная терапия с включением ГЭК 130/0,4 при обширных операциях ведет к уменьшению кровопотери и потребности в гемотрансфузии в сравнении со «старым» ГЭК 200/0,5 (Kozek-Langenecker S.A. et al., 2008). Но выявленная разница была минимальной и не значимой в наиболее обширной группе пациентов кардиохирургического профиля (наиболее уязвимы в отношении гемостаза) с точки зрения зафиксированного объема кровопотери, объема теряемых эритроцитов, объема гемотрансфузии, объема трансфузии тромбоцитов и свежезамороженной плазмы. Другой анализ совокупных данных, представленный на сайте FDA, показал, что зафиксированный объем кровопотери и трансфузии компонентов крови для ГЭК 130/0,4 и ГЭК 450/0,7 сопоставим (табл. 5).
Табл. 5. Совокупный анализ влияния гидроксиэтилкрахмалов ГЭК 130/0,4 и ГЭК 450/0,7 на гемостаз (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf)
|
Объем кровопотери, мл М±SD |
ГЭК 130 суммарно * (N = 768) |
6% ГЭК 450/0,7 (N=51) |
|
2115±1888 |
1923±2110 |
|
| Трансфузия компонентов крови |
6% ГЭК 130/0,4 (N = 320) |
6% ГЭК 450/0,7 (N=51) |
| Эритроцитарная масса мл, М±SD |
956±954 |
1041±759 |
| Количество (% пациентов) |
89 (28) |
28 (55) |
| Свежезамороженная плазма мл, М±SD |
1459±1920 |
1830±767 |
| Количество (% пациентов) |
59 (18) |
4 (8) |
| Тромбоцитарная масса мл, М±SD |
431±348 |
452±146 |
| Количество (% пациентов) |
14 (4) |
4 (8) |
* включают 2%, 4%, 6% и 10% ГЭК 130/0,4
Таким образом, убедительные данные о влиянии ГЭК 130/0,4 на систему свертывания крови по данным исследований с хорошим дизайном с использованием кумулятивных доз, у большого контингента исследуемых, сравнивающих препарат с приемлемыми препаратами для сопоставления с целью обеспечения «чистоты» анализа (альбумин и кристаллоиды) отсутствуют. Предварительные данные свидетельствуют, что «новый» ГЭК 130/0,4 не лишен негативного влияния на гемостаз, хотя могут иметь место ряд отличий в степени такого воздействия.
НАКОПЛЕНИЕ В ТКАНЯХ
Давно известно, что ГЭК поглощаются и откладываются на длительное время в тканях организма (Thompson W.L. et al., 1970). У пациентов, которые госпитализировались для оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний и для ортопедических операций, в тех случаях, когда в анамнезе применяли ГЭК, в биоптатах из всех органов и тканей (в том числе, из печени, селезенки, кишечника, мышц, кожи) выявляли ГЭК (вплоть до 54 мес после применения препарата) (Sirtl C. et al., 1999). ГЭК был обнаружен в эндотелиальных клетках кровеносных и лимфатических сосудах, базальных кератиноцитах, эпителии потовых желез и периферических нервах малого диаметра; последнее стало причиной зуда после применения ГЭК (Stander S. et al., 2001). Поглощение ГЭК в почечных канальцах ведет к осмотическому нефрозо-подобному поражению (Legendre C. et al., 1993), которое может сохраняться более 10 лет после исходного применения препарата (Pillebout E. et al., 2005).
В результате исследования острой гемодилюции у свиней выявлено, что различные раствора ГЭК (ГЭК 200/0,62; 200/0,5; 100/0,5) накапливались быстро и независимо от молекулярной массы в печени, почках, легких, селезенке и лимфатических узлах уже через 6 ч после их введения (Eisenbach C et al., 2007). При сравнении, как накапливаются в тканях крыс ГЭК 130/0,4 и 200/0,5, имеющих радиоактивные метки, выявлено, что через 52 дня накопление ГЭК 130/0,4 в большинстве тканях было в несколько раз меньше. Но интересно то, что накопление ГЭК 130/0,4 и 200/0,5 в почках было сопоставимым (Leuschner J. et al., 2003).
ЗУД
Продолжительный зуд после длительного использования ГЭК связан с отложением крахмала в коже (Stander S. et al., 2001). Этот феномен настоящее время рассматривается как один из основных побочных эффектов ГЭК, который обычно рефрактерен к имеющимся в арсенале методам терапии, может сохраняться до 12 – 24 мес после применения ГЭК (Bork K., 2005). Опять же ГЭК 130/0,4 не лишен такого побочного эффекта. Три из 12 практически здоровых волонтеров после ежедневного применения в течение 10 сут ГЭК 10% 130/0,4 пожаловались на зуд длительностью до 16 сут (Waitzinger J. et al., 2003). Применение 10%-ного раствора ГЭК 130/0,4 вело к увеличению частоты зуда в сравнении с ГЭК 200/0,5 (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf)
ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПАЦИЕНТОВ
Применение ГЭК у больных в критическом состоянии может сопровождаться увеличением смертности. Возможной причиной является накопление ГЭК в иммунной системе и других органах. Длительное использование ГЭК у пациентов в критическом состоянии может вести к массивному накоплению ГЭК в макрофагах, костном мозге, клетках печени. Проявления развивающегося при этом синдрома накопления различны: синдром «вспенивающихся макрофагов», приобретенный синдром лизосомального накопления, синдром генерализованного лизосомального отека, недостаточность печени, развитие асцита при усугублении патологии печени (Auwerda J.J. et al., 2006; Schmidt-Hieber M. et al., 2006; Ginz H.F. et al., 1998; Christidis C. et al., 2001). При аутопсии пациентов, умерших от сепсиса, при использовании больших доз ГЭК и декстранов выявлено обширное поглощение коллоидов клетками ретикулоэндотелиальной системы печени, легких, почек, селезенки с массивной вакуолизацией и изменением морфологии органов (Ginz H.F. et al., 1998). У пациентов с острым ишемическим инсультом гемодилюционная терапия с использованием пентастарча (ГЭК 200/0,5) существенно увеличивала вероятность летального исхода, обусловленного отеком мозга (The Hemodilution in Stroke Study Group, 1989). Анализ в связи с намерением (post-hoc) данных, полученных при реализации протокола исследования VISEP, показал, что при использовании у пациентов с тяжелым сепсисом больших кумулятивных доз 10%-ного пентастарча (в среднем 136,0 мл/кг в сопоставлении с 48,3 мл/кг) существенно увеличивалась вероятность летального исхода в сравнении с пациентами, получившими Рингер лактат (57,6% в сопоставлении с 30,9%, Р
Механизм возможного влияния ГЭК на выживаемость остается не ясным. Отсутствуют исследования с использованием больших кумулятивных доз ГЭК у больных в критическом состоянии, выполненных с целью анализа, действительно ли эта группа препаратов сказывается на показателях выживаемости. Если это действительно имеет место, то возможным механизмом является поглощение ГЭК и нарушение ими функции иммунной системы. Так, мыши с кровотечением, которым в состав инфузионной терапии включали ГЭК, были более чувствительны к внутриперитонеальному введению липополисахарида (van Rijen E.A. et al., 1998).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Растворы ГЭК являются популярными коллоидами в некоторых странах мира. «Старые» растворы ГЭК, включая пентастарч ГЭК 200/0,5, гексастарч ГЭК 200/0,62 и гетастарч ГЭК 450/0,7 или 670,0,75, обладают побочным и потенциально неблагоприятным влиянием на функцию почек, систему свертывания крови и смертность при использовании в больших кумулятивных дозах. На протяжении ряда лет в Европе используется «новый» ГЭК 130/0,4 (тетрастарч). Недавно он был одобрен в США. Предполагается, что самый последний в линейке ГЭК препарат обладает более благоприятным профилем осложнений. Но это было показано лишь у пациентов невысокого риска различных осложнений при использовании препарата в малых кумулятивных дозах. В настоящее время отсутствуют исследования, доказывающие безопасность ГЭК 130/0,4 у больных в критическом состоянии; о безопасности препарата при использовании в более высоких кумулятивных дозах и в течение более длительного интервала времени известно мало. Пока есть все основания считать, что ГЭК 130/0,4 может обладать сопоставимыми побочными эффектами, характерными для более «старых» препаратов, включая возможность нарушения функции почек, системы свертывания крови, накопление в тканях, зуд, хотя может иметь место и разница в степени таких отклонений. Пока в хорошо спланированных клинических исследованиях в сопоставлении с неколлоидными компараторами, у достаточно большого количества пациентов, при использовании в более высоких кумулятивных дозах, при более длительном периоде наблюдения за пациентами с капиллярной утечкой и системным воспалением, не будет доказано, что ГЭК 130/0,4 безопасен, к назначению «новых» ГЭК следует относиться также внимательно, как и к назначению «старых» препаратов этого ряда.