Авторизация

Email
Пароль

Маннитол при внутричерепной гипертензии

 

Исследования эффективности гиперосмолярной терапии при повышении внутричерепного давления суммированы Healy-Torre A. и соавт. Основные положения авторов следующие.

 

Характеристика препарата и механизм действия

 

Маннитол (С6Н14О6) имеет молекулярную массу примерно 182 kDa, не подвергается значимому метаболизму, выделяется в неизменном виде с мочой. Фильтруется в клубочке. Действует как осмотический диуретик. Период полужизни зависит от скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и в среднем составляет 39–103 мин.

В клинике маннитол используется для стимуляции диуреза при некоторых формах острой олигурической почечной недостаточности, для уменьшения повышенного внутриглазного давления, снижения повышенного внутричерепного давления (ВЧД). Фармакодинамических данных немного. Но исследования позволяют сделать вывод, что влияние на ВЧД начинается в пределах нескольких минут, пик приходится на интервал времени 15–20 мин, длится от 1 до 5 ч и дольше. В среднем период полужизни в крови по данным интраоперационных фармакокинетических исследований составляет 2,2–2,4 час. Маннитол выпускается в виде различных растворов в концентрации 5–25% и соответствующей этому осмолярностью 274–1372 мосм/л.

Основным механизмом уменьшения ВЧД является увеличение осмотического градиента через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Маннитол через ГЭБ не диффундирует. Препарат способствует перемещению жидкости из паренхимы головного мозга, уменьшению содержания воды в головном мозге и увеличению внеклеточного объема. Снижение содержания жидкости в головном мозгу редуцирует отек в области повреждения. Этот эффект зарегистрирован в многочисленных клинических наблюдениях и исследованиях у животных. Маннитол действует также за счет дополнительных вторичных механизмов, связанных с его позитивным влиянием на сердечнососудистую систему и реологию крови. Увеличение объема плазмы и результирующее уменьшение гематокрита, вязкости, положительное влияние на изменчивость формы эритроцита ведут к росту кровотока через микрососудистое русло на фоне увеличения сердечного выброса и среднего артериального давления. Рост кровотока и доставки кислорода к головному мозгу, последующая вазоконстрикция мозговых сосудов сопровождаются снижением объема крови в головном мозгу, ВЧД и повышением церебрального перфузионного давления.

 

Начало терапии

 

Маннитол эффективен для уменьшения повышенного ВЧД (уровень доказательности класс II) и показан при острой внутричерепной гипертензии в качестве временного мероприятия при клинике, предполагающей острое транстенториальное грыжеобразование или угрозу этого процесса (уровень доказательности класс III [анализ ретроспективных исследований]). Отсутствует установленная реперная точка ВЧД, при превышении которой показана терапия маннитолом. До сих пор существуют разные позиции различных школ относительно начала, продолжительности, мониторинга терапии. В то же время более позитивный эффект оказывает терапия по данным ВЧД (ВЧД > 25 мм рт.ст.), чем назначение препарата с ориентацией только лишь на клинику. 

Применение маннитола у пациентов с ВЧД > 30 мм рт.ст. или церебральным перфузионным давлением < 70 мм рт.ст. в соответствии с результатами исследований ведет к статистически значимому уменьшению ВЧД при сравнении с пациентами, у которых ВЧД < 30 мм рт.ст. или церебральное перфузионное давление > 70 мм рт.ст. (P < 0,001). James и соавт. показали, что при стратификации пациентов по данным ВЧД на момент начала терапии у пациентов с более высоким ВЧД наблюдается более выраженный эффект. Кроме этого, ответная реакция маннитола, вероятно, зависит от количества предшествующих введений препарата и использованной дозы.

 

 

Доза

 

Приведенные в сообщениях дозы используемого маннитола при острых состояниях колеблются от 0,18 до 2,5 г/кг/доза обычно в виде 25% раствора, вводимого в течение 2–20 мин. В 1977 г. снижение ВЧД было проанализировано в обширном исследовании пациентов с ВЧД > 20 мм рт.ст. У 96% больных был получен эффект (редукция ВЧД > 10%). Уменьшение в среднем составило 51,9%, время до снижения максимальной степени составило 20–360 мин (в среднем 88 мин), время возвращения до исходного уровня колебалось в пределах от 45 мин до 11 ч (в среднем 210 мин). К сожалению, в исследование не были включены данные о тонкостях соотношения дозы и ответной реакции.

Многочисленные исследования позволяют предполагать дозо-зависимый эффект при использовании маннитола для уменьшения ВЧД. Доза 0,5 г/кг и менее эффективна в меньшей степени и длится непродолжительно. В ряде исследованиях показано более выраженное уменьшение ВЧД и более продолжительный ответ при использовании доз в пределах 0,5–1,5 г/кг. Суммарный анализ данных ответной реакции в зависимости от дозы применения маннитола по поводу повышенного ВЧД (0,18–2,5 г/кг) показал, что в большинстве случаев ответная реакция отсутствовала при применении препарата в малой дозе: 0% ответная реакция при дозе 0,18, 25% – при дозе 0,25 г/кг, 78% – 0,5 г/кг, 99% – 1 г/кг, 100% – 1,5–2,5 г/кг. Многочисленные позже выполненные исследования также поддержали применение маннитола для терапии повышенного ВЧД в более высоких дозах. Авторы недавно выполненного рандомизированного контролируемого исследования приходят к выводу, что большие дозы (1,4 г/кг) у больных с черепно-мозговой травмой были предпочтительнее традиционных (0,7 г/кг) доз препарата. Этому предшествовало проспективное рандомизированное контролируемое исследование, в котором был показан более низкий уровень ВЧД, более высокая экстракция кислорода головным мозгом, более частое купирование расширения зрачка, более благоприятные клинические исходы в течение 6 мес последующего наблюдения при использовании перед операцией по поводу острой субдуральной гематомы маннитола в большой дозе. Но валидность данных исследования остается спорной из-за настороженности в отношении дизайна исследований.

Недавно выполненный полный анализ данных ответной реакции в зависимости от дозы маннитола подтверждает, что продолжительность влияния препарата на ВЧД дозо-зависима. Эти данные показывают отсутствие существенного различия в степени уменьшения ВЧД через 30 мин после инфузии при дозе 50 г и 100 г. Но через 60 мин ВЧД достигало своей минимальной точки и затем постепенно увеличивалось. Через 100 мин ВЧД в данной группе практически полностью возвращалось к исходному уровню. В противоположность этому ВЧД при использовании маннитола в дозе 100 г оставалось сниженным дольше 60 мин.    

 

 

Мониторинг и титрование фармакологического эффекта

 

Изменение осмолярности крови часто используется для мониторинга и титрования фармакологического эффекта маннитола. При этом часто приводится "пороговый" уровень 320 мосм, свыше которого дозу маннитола следует уменьшить или прекратить введение. Но в недавно выполненном ретроспективном анализе 95 пациентов, которым назначали периодическое болюсное введение маннитола, исследовалась связь между концентрацией электролитов в крови на протяжении терапии и развитием острой почечной недостаточности (ОПН). В данном исследовании 11,8% пациентов удовлетворяли критериям ОПН Американской ассоциации кардиологов. У пациентов и с ОПН, и без ОПН осмолярность в крови была равна или выше 320 мосм/л, в исследовании не выявлена непосредственная связь между осмолярностью крови и развитием ОПН. Эти данные не являются очевидным обоснованием исключения роли мониторинга осмолярности крови при гиперосмолярной терапии. Но они оспаривают значение осмолярности крови в качестве предиктора маннитол-индуцированной ОПН и обеспечивают данными об отсутствии научной  обоснованности стратегии соблюдения порогового значения осмолярности крови при модификации терапии маннитолом.

Осмотический промежуток, являющийся разницей между расчетной осмолярностью и зарегистрированной осмолярностью крови, возможно, является более показательным уровнем концентрации маннитола и его клиренса. Осмотический промежуток стабилен у практически здоровых людей и пациентов в отделении интенсивной терапии и реанимации, его увеличение хорошо коррелирует с накоплением маннитола в крови. Более того, небольшие значения осмотического промежутка отражают ускоренный клиренс маннитола и могут свидетельствовать о безопасности последующего введения препарата. Ретроспективный анализ серии случаев ОПН позволяет считать, что развитие ОПН при осмотическом промежутке менее 55 чрезвычайно редко, тогда как почечная недостаточность становится более вероятной при превышении осмотического промежутка значения 60–75 мосм/кг. Основываясь на этих данных, пороговое значение осмотического промежутка 55 мосм/кг было предложено для мониторинга гиперосмолярной терапии отека головного мозга.

Принимая во внимание вышеприведенные литературные данные, обосновано использовать предложенную реперную точку 55 мосм/кг, исходя из этого допуская безопасность применения более высокой дозы маннитола в пределах 0,5–1,5 г/кг. При адекватном мониторинге вызываемая маннитолом ОПН зачастую обратима прекращением использования препарата и при необходимости – применением диализа. Наконец, ограничение применения препарата у пациентов с сердечной слабостью, высоким балом оценки по системе APACHE II, одновременном действии нефротоксинов, у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью, вероятно, уменьшает риск ОПН, вызываемой маннитолом.

 

 

Побочные эффекты

 

Системное введение маннитола в большом количестве может вызвать ОПН, данные о которой приводились при использовании препарата в дозе менее 200 г в течение 24 ч. Иными побочными эффектами являются дисэлектролитемии, ацидоз, гипотензия, застойная сердечная недостаточность с отеком легких. 

 

Почечная недостаточность

 

Маннитол-индуцированная ОПН является хорошо описанным феноменом при терапии маннитолом внутричерепной гипертензии, но механизм осложнения остается неясным. Микроскопический анализ мочи пациентов с маннитол-индуцированной почечной недостаточностью выявляет вакуолизированные клетки канальцев, характерные для "осмотического нефроза". Но это не обязательно свидетельствует об устойчивом структурном поражении, поскольку подобная ситуация купируется при прекращении применения маннитола и/или с началом диализа.

Частота маннитол-индуцированной ОПН у пациентов с внутричерепной гипертензией, субарахноидальным кровоизлиянием, субдуральной гематомой, инсультом в соответствии с сообщениями колеблется в пределах от 0 до 76%, отражая в большей степени используемые критерии ОПН. Но риск клинически значимого нарушения функции почек у таких пациентов остается не ясным. В исследовании 51 пациентов, которые получали "малые дозы" (0,25–0,5 г/кг с прекращением при достижении осмолярности 310 мосм/кг и выше) маннитола для осмотерапии, у 76% пациентов развивалась ОПН в соответствии с критериями Американской ассоциации кардиологов, но ни в одном случае не формировалась анурия или олигурия, повышенная концентрация креатинина во всех случаях нормализовалась к 11 дню.

В соответствии с результатами исследований средняя суммарная приводимая в сообщениях доза маннитола, применяемая в течение 2–5 сут и необходимая для усугубления ОПН у пациентов с исходно скомпрометированной функцией почек (295+/-143 г), существенно меньше, чем доза, потребовавшаяся для больных с исходно нормальной функцией почек (1171+/-376 г). Ретроспективный анализ восьми пациентов, у которых развивалась ОПН как результат использования маннитола по поводу внутричерепной гипертензии, выявил среднюю дозу маннитола 189 г/сут в течение многих последовательных сут со средней суммарной дозой 626 г. Анализ данных пациентов выявил, что самая маленькая суммарная доза маннитола, вызывающая ОПН, составила 200 г в течение 1 сут. Пик осмотического промежутка крови составил 55 мосм/кг. Этот порог был отмечен как таковой, превышение которого, вероятно, ведет к уменьшению СКФ.  

Принимая, что зависимость доза-ответная реакция относительно нефротоксичности в общей популяции подчиняется нормальному распределению, выше приведенные данные позволяют заключить, что у 97,5% пациентов с исходно нормальной функцией почек для индукции ОПН потребуется кумулятивная доза маннитола более 419 г. Экстраполируя эти данные, острое одно или двукратное применение маннитола даже в дозе 2 г/кг в качестве временной меры для острой клинической декомпрессии у большинства пациентов не должно вызвать ОПН. Эта мысль поддерживается рядом сообщений, показывающих, что маннитол-индуцируемая ОПН ограничена пациентами, у которых в лечении препарат применялся в дозе более 200 г/сут. Ряд предрасполагающих факторов (включая гипотензию, сепсис, применение других нефротоксичных соединений) или исходные заболевания почек могут сопровождаться дополнительным риском маннитол-индуцируемой ОПН или могут вести к потребности уменьшить кумулятивный токсический порог для пациентов, которым назначается гиперосмолярная терапия.

 

 

Дисэлетролитемии

 

Гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкалиемия, ацидоз, увеличение осмотического промежутка, перегрузка объемом с отеком легких являются классическими электролитными нарушениями, наблюдаемыми при использовании маннитола или интоксикации им. Гипонатриемия развивается во время и сразу после инфузии. Возврат к показателям до начала терапии начинается в первые 30 мин после прекращения введения препарата. Гипонатриемия может быть дозо-зависимой, может потребоваться временной интервал до 24 ч для возвращения к исходной концентрации при использовании большей доза маннитола (2 г). Такая гипонатриемия явно не увеличивает риск отека головного мозга в остром случае. Но продолжительная некорректируемая гипонатриемия при условии маннитол-индуцируемого натрийуреза может вести к усугублению отека мозга. В противоположность этому продолжительное применение маннитола на фоне неадекватной инфузионной терапии может приводить к истинной гипернатриемии при потере свободной жидкости.  

Транзиторное уменьшение концентрации бикарбоната в крови также развивается сразу при инфузии маннитола. Предполагаемый механизм – последствие разведения внутрисосудистой жидкости перемещением жидкости из внутриклеточного пространства, в которой содержится мало бикарбоната. Уменьшение концентрации бикарбоната не сопровождается немедленным формированием ацидемии, которая развивается только после продолжительного увеличения жидкостного объема. Описано также статистически существенное увеличение концентрации калия в крови вследствие перемещения жидкости из внутриклеточного пространства, которая сопровождается изменениями на ЭКГ, характерными для гиперкалиемии. 

 

Последствие увеличение объема жидкости

 

Перегрузка объемом с результирующим отеком легких является серьезным возможным побочным эффектом применения маннитола. Тем не менее усугубление сердечной недостаточности или отек легких редко развиваются сразу или как изолированный эффект применения маннитола и чаще всего наблюдаются при исходной почечной недостаточности или дисфункции сердца. В противоположность этому продолжительное применение может вести к диурезу и дегидратации.

 

Остро развивающаяся гипотензия

 

Исходные полученные в проспективном исследовании данные у пациентов с патологией сердца при шунтировании позволили допускать наличие положительной корреляции между гипотензией и быстрым применением маннитола вследствие уменьшения периферического сосудистого сопротивления. В этом же сообщении показана значимая корреляция между скоростью инфузии и уменьшением системного артериального давления сразу (7–60 сек) после инфузии крысам раствора маннитола 25% 1 г/кг. Этот феномен, который обычно не наблюдается при более медленном введении (15–30 мин), валидизирован как в исследованиях животных, так и человека.

Поскольку острая гипотензия при повышенном ВЧД может сопровождаться увеличением количества осложнений, существуют опасения относительно быстрой инфузии маннитола. Но в проспективном рандомизированном контролируемом исследовании пациентов с черепно-мозговой травмой на догоспитальном этапе не выявлено статистически значимого снижения систолического артериального давления в случаях применения маннитола при регистрации артериального давления с интервалом в 15 мин после инфузии препарата. Принимая во внимание данные, что инфузия в течение 10–20 мин ведет к успешному уменьшению ВЧД, можно рекомендовать исключение быстрой инфузии препарата (интервал менее 5 мин). Но отсутствуют убедительные данные, позволяющие считать, что быстрое применение в ургентных условиях сопровождается неблагоприятными клиническими исходами.

 

Мозговой кровоток и rebound эффект

 

Иным теоретическим риском при использовании маннитола является феномен "rebound" увеличения ВЧД. Эта теория исходно была подтверждена данными in vitro и исследованиями у животных. Фармакокинетические исследования у собак показали, что вслед за введением препарата в супратерапевтических дозах концентрация маннитола в ликворе увеличивается до 66% от концентрации в плазме в течение 2 ч. Моделирование ситуации у крыс выявило снижение содержания жидкости в ткани головного мозга, но увеличение осмолярности ликвора, что развивалось в течение 2 ч после инфузии, сохранялось в течение нескольких часов после однократной дозы, примерно равной 2 г/кг для человека. С фармакодинамической точки зрения при моделировании у животных криогенного поражения головного мозга при введении пяти доз маннитола показано усугубление отека головного мозга при прогрессирующем накоплении маннитола в ткани головного мозга и ликворе, несмотря на клиренс препарата из системного кровотока. Это также было продемонстрировано преимущественно применительно к ишемизированной ткани головного мозга у животных. Эти данные на предклиническом этапе подтолкнули к формированию опасения относительно возможности "rebound" феномена при использовании маннитола.

Вероятной этиологией является утечка препарата в месте повреждения ГЭБ. В соответствии с результатами исследований поражение ГЭБ приводит к накоплению маннитола в опухолях и зонах инфаркта. Но значение этих данных для клиники при длительном применении маннитола остается неизвестным.

В противоположность этому клинические исследования в периоперативном периоде применения препарата в терапевтических дозах показывают, что концентрация маннитола в ликворе достигает только 12% от концентрации в плазме через 8 ч после инфузии одной дозы 1 г/кг, увеличиваясь от 1–5% в течение первых 4 ч от показателя во время операции (в отличие от регистрируемого эффекта у животных – 66% через 2 ч). В 1977 г. James и соавт сообщили, что ВЧД после лечения превышало ВЧД до терапии на =>10% только у 3 из 70 пациентов (4%), дополнительные детали относительно этих случаев отсутствуют. Ряд других авторов привели данные об отсутствии клинических доказательств rebound эффекта, предполагая, что увеличение ВЧД при гиперосмолярной терапии может быть вторичным эффектом к потере жидкости после применения маннитола, гиповолемии и уменьшения доставки кислорода к головному мозгу, вызывая вазодилатацию и увеличение объема крови в головном мозгу. Поддержание нормоволемии могло бы в принципе предотвратить такой исход. Таким образом, значение и относительный вклад накопления маннитола и изменений в системном балансе жидкости в данный rebound эффект после применения маннитола остается неясным. Но растущий объем данных о накоплении маннитола в ткани головного мозга при повторных его введения может уменьшать потребность в повторном введении препарата и при цитотоксическом, и при вазогенном отеке.

 

Резюме

 

При остром повышении ВЧД в соответствии с исследованиями маннитол статистически значимо уменьшает ВЧД и улучшает церебральное перфузионное давление, этот эффект дозо-зависим. Дозы менее 0,5 г/кг/доза не обладают ни эффективностью, ни продолжительным действием. Доза свыше 2 г/кг может сопровождаться увеличением нефротоксичности. Как следствие, рекомендуемая доза составляет 0,5–1,5 г/кг/доза. Четкие научно обоснованные данные с доказательностью класса I относительно клинически значимой гипотензии при быстром введении маннитола отсутствуют. Но исследования у животных и человека позволяют допускать транзиторное снижение артериального давления после быстрой инфузии препарата (< 5 мин). Следовательно, временной интервал инфузии одной дозы 10–20 мин безопасен и эффективен; возможно, обосновано исключение быстрой инфузии, если только это не оправдано ургентностью ситуации.

Осмолярность плазмы является относительно неэффективным маркером для титрования маннитола. Осмотический промежуток крови может быть более надежным и клинически эффективным показателем для принятия решения относительно повторного применения или терапии маннитолом методом титрования фармакологического эффекта. Маннитол в целом хорошо переносится даже у пациентов в критическом состоянии, при этом транзиторные электролитные нарушения являются наиболее часто встречаемым побочным эффектом. Может развиваться маннитол-индуцированная ОПН, чаще всего при использовании больших доз, постоянном превышении осмотического промежутка, у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые сами по себе предрасполагают к ОПН. Отсутствуют научно обоснованные доказательства класса I в поддержку опасности клинически значимого rebound увеличения ВЧД. Но существуют лабораторные и недавно полученные в клинике данные, позволяющие признавать накопление маннитола после длительной терапии. Клиническое значение этих данных остается невыясненным.

 

 

Healy-Torre A., Marko N.F., Weil R.J. Hyperosmolar therapy for intracranial hypertension // Neurocrit. Care. – 2012. – V. 17. – P. 117–130.

 

Проф. Беляев А.В.

  • Ассоциация анестезилогов Киева, © 2006 — 2012
  • Использование материалов