Часть III.
Хирургический стресс и течение онкологического процесса
Давно известно, что хирургическая операция может подавлять иммунитет, однако, возможность, что боль является медиатором таких же последствий стало изучаться только последние 15-20 лет. Не более 20 лет назад было проведено первое исследование влияния не тканевого повреждающего болевого стресса на иммунную функцию [1]. Исследования, касающиеся лечения боли и иммуннодепрессирующее последствие операции, были возобновлены в начале 90-х годов. Вследствие хирургического вмешательства в организме происходят массивные изменения, которые включают изменение активности NK-cell, изменение числа лимфоцитов и пролиферации, секреции цитокинов иммунными клетками в ответ на стимуляцию митогенами. Активность NK-cell подавляется в пределах нескольких часов после операции и продолжается в течении дней [2, 3, 4] и более выражена у больных раком. Несколькими исследованиями прямым сравнением было показано, что чем более травматичная операция, тем более выраженная супрессия NK-cell [5]. Такие результаты были подтверждены как при оперативных вмешательствах как у людей, так и в опытах на животных [6, 7, 8]. Эти работы показывают, что лица, подвергающиеся травматичным операциям вследствие рака, находятся в большем риске глубокой депрессии активности NK-cell, которая длится наиболее долго. Кроме того, локальные факторы, высвобождаемые из поврежденной ткани, такие как, простагландины, являются хорошо известными донаторами в воспаление и, следовательно, продукцию воспалительных цитокинов [9]. Фактор некроза опухоли (TNF), IL-1 и IL-6 являются ключевыми воспалительными цитокинами, которые были связаны с хирургически индуцированным снижением иммунной функции, включая CMI [10, 11] и активность NK-cell как у людей [3], так и у животных [12].
Боль является сильным стрессором, как физиологическим, так и с биологическим компонентом. Поэтому важным выводом является то, что оба эти компонента влияют на конечный исход лечения боли. Не болезненные стрессоры, такие как общественное выступление или медицинское обследование, могут вызывать депрессию иммунной системы [13, 14]. Активация ЦНС и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС) изменяют функцию иммунной системы через определенные механизмы. В свою очередь, иммунная система также взаимодействует с ЦНС и ГГАС. Болевые стрессоры, которые не вызывают повреждение тканей, также могут вызывать депрессию иммунной системы как у людей (холодовой стресс) [15], так и у животных [16].
Учитывая динамическую природу биологической реакции на стресс, различное время исследования ее параметров, может дать различные результаты. Например, симпатическая активация мобилизует субпопуляцию лейкоцитов из маргинирующего пула в начале стресса и клетки возвращаются в маргинирующий пул после окончания стресса. А бета-адренергические рецепторы на NK-cells влияют на их цитотоксические способности [142].
Имеется ряд исследований, которые изучали влияние различных методик анестезии и периоперационного обезболивания на хирургически индуцированную супрессию иммунной системы. В большинстве случаев методики, направленные на снижение хирургически-индуцированого воспаления, снижали супрессию клеточно-опосредованного иммунитета (CMI) [9] или снижали содержание циркулирующих воспалительных цитокинов [18, 19] или их продукцию [20, 21]. Использование опиоидов, в частности фентанила в низких дозах было связано с более ранним восстановлением активности NK-cell [3], а трамадол улучшал активность NK-cell в ранний послеоперационный период [22].
Наиболее эффективное обезболивание при хирургическом вмешательстве достигается за счет полной блокады восходящей афферентной передачи боли с помощью регионарной анестезии. Имеется доказательства того, что применение местных анестетиков снижает иммуносупрессирующие последствия хирургического вмешательства, включая снижение супрессии активности NK-cell [23, 24], сохранение количества Th1 клеток [25, 26] и снижение продукции IL-1β и IL-6 с увеличением продукции IL-2 [27]. Для сохранения иммунной функции во время хирургического вмешательства более эффективно сочетание эпидурального введения местных анестетиков и опиоидов, чем использование их в моноварианте [27, 28, 29]. Ряд исследований показал, что различные методы анестезии и аналгезии снижали хирургически индуцированное усиление метастатического исхода, включая системное введение морфина [30, 31, 32], фентанила [33] и нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП) (идометацина) [34]. Поэтому можно предположить, что обеспечение адекватного обезболивания имеет протективный эффект против хирургически индуцированного метастазирования. Но, необходимо отметить, что вышеприведенные исследования относятся к экспериментальным, при которых уделяется внимание специфическим эффектам препаратов на опухоль или на животных. Необходимо принимать во внимание все факторы, которые могут быть во время операции. Это важно, так как, литературные данные показывают, что опиоиды являются иммуносупрессантами или стимулируют развитие опухоли [35, 36, 37]. Реальная клиническая ситуация подразумевает наличие боли, операции и других стимуляторов метастазирования, поэтому важно оценивать взаимосвязь опиоидов и боли [38]. Роль опиоидов в рецидивировании опухоли будет обсуждаться позднее.
Приведенные выше данные с определенной степенью уверенности дают основания утверждать, что обязательное включение НСПВП в схему противоболевой терапии в периоперационном периоде имеет важное клиническое и прогностическое значение у онкохирургических больных. С учетом приведенных данных методика предупреждающей аналгезии с применением НСПВП выглядит достаточно привлекательной в плане возможного улучшения хирургического лечения онкологических больных.
Термин «предупреждающая аналгезия» используется для описания методики, при которой аналгетик вводится до начала нанесения операционной травмы, что в последующем значительно уменьшает интенсивность послеоперационной боли [39]. В дальнейшем это определение было расширено и включало лечение боли, которое направлено на предупреждение гипервозбудимости в нейрональной системе, даже если оно происходит после нанесения хирургической травмы [40]. В моделях на животных была показана эффективность такой методики, хотя в исследованиях у людей данные несколько противоречивы.
Установлено, что стресс-реакция на хирургическую травму может проявляться увеличением уровня интерлейкинов и простагландинов, а также повышением секреции катехоламинов [41, 42]. Простагландин Е2 является основным эйкозаноидом, который выделяется из эндотелиальных клеток сосудов малого диаметра [43] и является ключевым медиатором в процессе формирования периферической и центральной сенситизации. При развитии воспалительной реакции образование PGE2 в месте воспаления часто рассматривают как индикатор локальной активности циклооксигеназы, а снижение PGE2 считают индикатором снижения воспалительного процесса [44].
Исследованиями было показано, что если происходит блокада ЦОГ на периферическом и центральном уровнях, тогда качество послеоперационного обезболивания намного выше [45]. Другими авторами [46, 47, 48] также было показано, что чем раньше назначались ЦОГ ингибиторы при гинекологических операциях и операциях на грудной железе, тем меньше была выраженность послеоперационной боли и потребность в опиоидных аналгетиках.
В нашем исследовании раннее введение НСПВП перед операцией (за 24 часа) способствовало более значимому снижению содержания PGE2 в плазме и ликворе и, тем самым, более низкому уровню боли в послеоперационном периоде [49]. Полученные нами данные показали статистически значимую корреляционную связь содержания PGE2 в плазме и ликворе и болевым синдромом в послеоперационном периоде. Наибольшие содержание PGE2 в плазме и ликворе наблюдались в группе плацебо и группе кеторолака, в этих же группах были отмечены достоверные различия (в большую сторону) в болевом синдроме сравнительно с группой, где больные получали декскетопрофен.
Если принять во внимание, что у онкологических больных содержание PGE2 в организме (как в опухолевых тканях, так и в крови) повышено еще до начала операции, а хирургическая травма будет способствовать дальнейшему его росту, тогда предупреждающая аналгезия с использованием НСПВП будет способствовать не только улучшению качества периоперационного обезболивания, снижению дозы опиоидных аналгетиков, но также и способствовать снижению частоты рецидивирования опухоли, а в конечном результате, улучшить выживаемость больных после хирургических вмешательств (с учетом воздействия НСПВП на ангиогенез). Данное предположение требует дальнейших клинических исследований.
1. Shavit Y, Lewis JW, Terman GW, Gale RP, Liebeskind JC. Opioid peptides mediate the suppressive effect of stress on natural killer cell cytotoxicity. Science. 1984;223:188–90.
2. Baxevanis CN, Papilas K, Dedoussis GVZ, Pavlis T, Papamichail M. Abnormal cytokine serum levels correlate with impaired cellular cellular immune responses after surgery. Clin Immunol Immunopathol. 1994;71:82–88.
3. Beilin B, Shavit Y, Hart J et al. Effects of anesthesia based on large versus small doses of fentanyl on natural killer cell cytotoxicity in the perioperative period. Anesth Analg. 1996;82:492–497.
4. Kutza J, Gratz I, Afshar M, Murasko DM. The effects of general anesthesia surgery on basal and interferon stimulated natural killer cell activity of humans. Anesth Analg. 1997;85(4):918–923.
5. Solomon MJ, Young CJ, Eyers AA, Roberts RA. Randomized clinical trial of laparoscopic versus open abdominal rectopexy for rectal prolapse. Br J Surg. 2002;89:35–39.
6. Colacchio TA, Yeager MP, Hildebrandt L. Perioperative immunomodulation in cancer surgery. Am J Surg. 1994;167:174–179.
7. Nelson CJ, Lysle DT. Severity, time, and betaadrenergic receptor involvement in surgeryinduced immune alterations. J Surg Res. 1998;80(2):115–122.
8. Page GG, Ben-Eliyahu S. Increased surgeryinduced metastasis and suppressed natural killer cell activity during proestrus/estrus in rats. Br Cancer Res Treat. 1997;45:159–167.
9. Faist E, Schinkel C, Zimmer S. Update on the mechanisms of immune suppression of injury and immune modulation. World J Surg. 1996; 20:454–459.
10. Faist E, Ertel W, Cohnert T, Huber P, Inthorn D, Heberer G. Immunoprotective effects of cyclooxygenase inhibition in patients with major surgical trauma. J Trauma. 1990;30:8–18.
11. Decker D, Sch¨ondorf M, Bidlingmaier F, Hirner A, von Ruecker AA. Surgical stress induces a shift in the type-1/type-2 T-helper cell balance, suggesting down-regulation of cell-mediated and up-regulation of antibody mediated immunity commensurate to trauma. Surgery. 1996; 119:316–325.
12. Page GG, Ben-Eliyahu S. Indomethacin attenuates the immunosuppressive and tumor-promoting effects of surgery. J Pain. 2002;3(4):301–308.
13. Lutgendorf SK, Costanzo ES. Psychoneuroimmunology and health psychology: an integrative model. Brain Behav Immun. 2003;17:225–232.
14. Kiecolt-Glaser JK, McGuire L, Robles TF, Glaser R. Рsychoneuroimmunology and psychosomatic medicine: back to the future. PsychosomMed. 2002;64:15–28.
15. Isowa T, Ohira H, Murashima S. Reactivity to immune, endocrine and cardiovascular parameters to active and passive acute stress. Biol Psychiatry. 2004;65:101–120.
16. Shavit Y, Terman GW, Lewis JW, Zane CJ, Gale RP, Liebeskind JC. Effects of footshock stress and morphine on natural killer lymphocytes in rats: studies of tolerance and cross-tolerance. Brain Res. 1986;372:382–385.
17. Schedlowski M, Hosch W, Oberbeck R et al. Catecholamines modulate human NK cell circulation and function via spleenindependent b2−adrenergic mechanisms. J Immunol. 1996;156:93–99.
18. Chambrier C, Chassard D, Bienvenu J et al. Cytokine and hormonal changes after cholecystectomy: effect of ibuprofen pretreatment. Ann Surg. 1996; 224(2):178–182.
19. Kim MH, Hahm TS. Plasma levels of interleukin-6 and interleukin-10 are affected by ketorolac as an adjunct to patient-controlled morphine after abdominal hysterectomy. Clin J Pain. 2001;17:72–77.
20. Markewitz A, Faist E, Weinhold C et al. Alterations of cell-mediated immune response following cardiac surgery. Eur J Cardio-thorac Surg. 1993;7:193–199.
21. Markewitz A, Faist E, Lang S, H¨ultner L, Weinhold C, Reichart B. An imbalance in T-helper cell subsets alters immune response after cardiac surgery. Eur J Cardio-thorac Surg. 1996;10:61–67.
22. Sacerdote P, Bianchi M, Gaspani L et al. The effects of tramadol and morphine on immune responses after surgery in cancer patients. Anesth Analg. 2000;90(6):1411–1414.
23. Tønnesen E, Wahlgreen C. Influence of extradural and general anaesthesia on natural killer cell activity and lymphocyte subpopulations in patients undergoing hysterectomy. Br J Anaesth. 1988;60:500–507.
24. Koltun WA, Bloomer MM, Tilberg AF et al. Awake epidural anesthesia is associated with improved natural killer cell cytotoxicity and reduced stress response. AmJ Surg. 1996;171:68–73.
25. Le Cras AE, Galley HF, Webster NR. Spinal but not general anesthesia increases the ratio of T helper 1 to T helper 2 cell subsets in patients undergoing transurethral resection of the prostate. Anesth Analg. 1998; 87:1421–1425.
26. Volk T, Schenk M, Foigt K, Tohtz S, Putzier M, Kox WJ. Postoperative epidural anesthesia preserves lymphocyte, but not monocyte, immune function after major spine surgery. Anesth Analg. 2004;98:1086–1092.
27. Beilin B, Bessler H, Mayburd E et al. Effects of preemptive analgesia on рain and cytokine production in the postoperative period. Anesthesiology. 2003;98:151–155.
28. Akural EI, Salom¨aki TE, Bloigu AH et al. The effects of pre-emptive epidural sufentanil on human immune function. Acta Anaesthesiol Scand. 2004;48:750–755.
29. Yokota T, Uehara K, Nomoto Y. Intrathecal morphine suppresses NK cell activity following abdominal surgery. Can J Anaesth. 2000;47:303–308.
30. Page GG, Ben-Eliyahu S, Yirmiya R, Liebeskind JC. Morphine attenuates surgery-induced enhancement of metastatic colonization in rats. Pain. 1993; 54:21–28.
31. Page GG, Ben-Eliyahu S, Liebeskind JC. The roll of LGL/NK cells in surgery-induced promotion of metastasis and its attenuation by morphine. Brain Behav Immun. 1994;8:241–250.
32. Page GG, McDonald JS, Ben-Eliyahu S. Preoperative versus postoperative Administration of morphine: Impact on the neuroendocrine, behavioural, and metastatic-enhancing effects of surgery. Br J Anaesth. 1998;81:216–223.
33. Page GG, Blakely WP, Ben-Eliyahu S. Evidence Evidence that postoperative pain is a mediator of the tumor-promoting effects of surgery in rats. Pain. 2001;90:191–199.
34. Yakar I, Melamed R, Shakhar G et al. Prostaglandin E2 suppresses NK activity in vivo and promotes postoperative tumor metastasis in rats. Ann Surg Oncol. 2003;10:469–479.
35. Lewis JW, Shavit Y, Terman GW, Gale RP, Liebeskind JC. Stress and morphine affect survival of rats challenged with a mammary ascites tumor (MAT 13762B). Nat Immun Cell Growth Regul. 1983;3:43–50.
36. Pezzone MA, Dohanics J, Rabin BS. Effects of footshock stress upon spleen and peripheral blood lymphocyte mitogenic responses in rats with lesions of the paraventricular nuclei. J Neuroimmunol. 1994;53:39–46.
37. Sacerdote P, Manfredi B, Bianchi M, Panerai AE. Intermittent but not continuous inescapable footshock stress affectsimmune responses and immunocyte betaendorphin concentrations in the rat. Brain Behav Immun. 1994;8:251–260.
38. Page GG. Surgery-induced immunosuppression and postoperative pain management. AACN Clinical Issues. 2005;16, 3: 302–309.
39. Woolf C.J., Chong M.S. (1993) Preemptive analgesia: Treating postoperative pain by preventing the establishment of central sensitization. Anesth Analg, 77: 362–79.
40. Kissin I.: Preemptive analgesia: Terminology and clinical relevance (1994) Anesth Analg; 79:809-10.
41. Breslow M.J., Parker S.D., Frank S.M., Norris E.J et al. (1993) Determinants of сatecholamine and cortisol responses to lower extremity revascularization. Anesthesiology 79: 1202-9.
42. Kehlet H, Dahl JB (2003) Anaesthesia, surgery and challenges in postoperative recovery. Lancet, 362: 1921-8.
43. McQuay H.J.: Pre-emptive analgesia (editorial).(1992) Br J Anaesth; 69:1–3.
44. Beiche F, Scheuerer S, Brune K, Geisslinger G, Goppelt-Struebe M (1996) Up-regulation of cyclooxygenase-2 mRNA in the rat spinal cord following peripheral Inflammation. FEBS Lett, 390: 165-9.
45. Bartfai T (2001) Telling the brain about pain. Nature, 410: 425-6.
46. Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, Bukasa A, Mitchell JA, Vane JR (1999) Nonsteroid drugs electivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: A full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci USA, 96: 7563-8.
47. Roszkowski MT, Swift JQ, Hargreaves KM (1997) Effect of NSAID administration on tissue levels of immunoreactive prostaglandin E2, leukotriene B4, and (S)- flurbiprofen following extraction of impacted third molars. Pain, 73:339-45.
48. O’Hanlan DM, Thambipillai T, Colbert ST, Keane PW, Given HF (2001) Timing of pre-emptive tenoxicam is important for postoperative analgesia. Can J Anaesth, 48: 162-6.
49. Лесной И.И., Стаховский Э.А., Климчук Л.В., Кучин Ю.Л., Новосад Ю.И., Югринова Л.Г. Сравнение эффективности декскетопрофена и кеторолака для преемптив аналгезии. Новый подход к решению старой проблемы. Двойное слепое, рандомизированное, плацебо контролируемое исследование. Біль, знеболювання, та інтенсивна терапія. 2010, №3. С.35-43.
Лесной И.И.
д.мед.н., руководитель отдела анестезиологии и ИТ
Национального института рака