Центральная нервная система
По мере увеличения системной концентрации местных анестетиков (МА) обычно появляются признаки токсического влияния на нервную систему. Основной нейрофизиологической зоной возникновения судорог в таких случаях является миндалевидное тело, дополнительной – гиппокапм. Миндалевидное тело расположено в зоне височной доли сразу под корой. Считается, что с ним связаны страх и агрессия. Миндалевидное тело состоит из комплекса ядер, которые (как и гиппокамп) получают афферентные импульсы от многочисленных источников, включая неокортекс всех отделов головного мозга. В конечном итоге информация от всех сенсорных систем поступает в миндалевидное тело.
Реакция центральной нервной системы на токсические концентрации МА непосредственно связана с концентрацией лекарственного препарата в крови в пределах нервной системы и влиянием МА на сложное взаимодействие между возбуждающими и угнетающими нервными путями. Вначале имеет место генерализованная возбуждающая фаза, которая проявляется судорожной активностью. Считается, что данная исходная фаза является результатом блокады возбуждающего пути в миндалевидном теле, что позволяет возбуждающим нейронам функционировать без своего противовеса. Возможно, что исходной точкой воздействия МА являются хлорные каналы ГАМК-рецепторов. Косвенным подтверждением этому является то, что на ГАМК-рецепторах имеют место зоны связи с бензодиазепинами и барбитуратами, применение которых сопровождается усилением ингибиторного направления тока ионов хлора в пределах хлорных рецепторов и купированием судорожной активности. Еще в 1925 г. было показано, что профилактическое применение барбитуратов у собак увеличивало переносимость токсических доз МА.
К ранним клиническим проявлениям, свидетельствующим о токсическом влиянии МА на нервную системы, относятся светобоязнь, головокружение, нечеткость зрения, звон в ушах. По мере увеличения концентрации МА в крови часто регистрируются сокращение мышц и подергивание лицевой мускулатуры и дистальных отделов конечностей. При дальнейшем увеличении концентрации МА в крови и головном мозгу развиваются генерализованные тонико-клонические судороги. Если концентрация МА в центральной нервной системе продолжает расти, подавляются и ингибиторующие, и возбуждающие пути (более резистентны к токсическому влиянию МА), что ведет к подавлению нервной системы, угнетению уровня сознания и в конечном итоге – коме.
Сердце
При дальнейшем увеличении концентрации МА появляется токсическое влияние на сердце и сосуды МА, которые также формируются двухфазно. Если концентрация МА относительно невелика, активация симпатической нервной системы на протяжении возбуждающей фазы может вести к гипертензии и тахикардии. Это может быть маской непосредственного подавляющего влияния МА на миокард, что проявляется при более высокой концентрации МА в виде желудочковых аритмий, замедления проводимости миокарда, глубокой дисфункции сократительной активности, что в конечном итоге ведет к сердечно-сосудистому коллапсу.
По понятным этическим соображениям основная часть доступной информации относительно токсического влияния МА на сердце и сосуды получена по данным исследования у животных и описания случаев токсических реакций. Основной механизм кардиотоксичности связан с блокадой потенциалозависимых натриевых каналов в миокарде, что ведет к удлинению интервалов PR и QRS, вызывая дозозависимое удлинение времени проведения и, в конечном итоге, подавление спонтанной активности водителей ритма сердца. Сохраняющаяся блокада натриевых каналов предрасполагает к аритмиям механизмом ре-энтри. Эти электрофизиологические эффекты дополняются непосредственным отрицательным инотропным эффектом МА. Возможными дополнительными механизмами токсического влияния МА является блокада калиевых и кальциевых каналов.
Константа диссоциации между лигандом и рецептором для бупивакаина практически в 10 раз больше, чем для лидокаина, что ведет к продолжительному и практически необратимому кардиодепрессивному эффекту. Более того, сравнение R(+) и S(-) изомеров показало, что правовращающий изомер в 7 раз более активно блокирует калиевые каналы, чем левовращающий (Valezuela C. и соавт., 1995).
Существует положительная корреляция между растворимостью МА в жирах и подавлением сократимости миокарда, что является дополнительным объяснением значимых для клиники данных о меньшей токсичности ропивакаина в сравнении с левобупивакаином, который в свою очередь менее токсичен, чем рацемический бупивакаин.