Методы диагностики
Диагноз заболевания, обусловленного C. difficile, основывается на наличии диареи и обнаружении токсинов C. difficile в кале на фоне диареи. Под диареей зачастую понимают опорожнение кишечника 3 и более раз в сутки. В силу длительного цикла обработки выделение микроорганизма из кала не является приемлемым для клиники диагностическим тестом и способом исследования кала пациента, у которого нет клинических проявлений заболевания. Метод цитотоксичности в клеточной культуре замещен более чувствительными диагностическими подходами. Наиболее часто используемым в настоящее время способом обнаружения токсинов C. difficile является доступный для коммерческого использования иммуноферментный метод, который выявляет токсины А и/или В. Чувствительность в среднем колеблется от 72% до 82%, специфичность – 97–98% в сопоставлении с методом цитотоксичности в клеточной культуре (23). На фоне низкой частоты встречаемости заболевания у детей чувствительность и специфичность методов сопровождается неприемлемо низкой величиной положительного предсказательного значения, что ограничивает их роль (11–15). Выявление глютамин дегидрогеназы, выделяемой C. difficile, следует использовать только как компонент двухступенчатого алгоритма с подтверждением положительных результатов или выявлением токсинов А/В иммуноферментным методом, или применением метода цитотоксичности в клеточной культуре (4).
Молекулярные подходы с использованием методов амплификации нуклеиновых кислот одобрены Комитетом по питанию и лекарственным соединениям США (FDA) и в настоящее время предпочитаются большинством лабораторий. Такие методы сочетают в себе хорошую чувствительность и специфичность, результат получают быстро (как и при использовании иммуноферментных методов), они не нуждаются в реализации двух или трехступенчатого алгоритма (24). В недавно выполненном исследовании чувствительность метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени для обнаружения токсина А/В в сопоставлении с иммуноферментным подходом выявления токсинов А/В была выше (95% и 35% соответственно), а специфичность – идентична (100%) (25). При использовании ПЦР частота положительных результатов анализа кала удвоилась с 7,9–8,3% в случаях применения иммуноферментного анализа до 14,9–18,1% – использования ПЦР, количество направлений для повторного исследования уменьшилось. Многие детские стационары в настоящее время обращаются к молекулярным технологиям для диагностики инфицирования C. difficile, но для повсеместного применения ПЦР диагностики необходимо получить больше данных (4). Поскольку носительство встречается часто, обоснованным является исключение повседневного тестирования C. difficile у детей младше 1 года. Вопрос об обследовании в отношении C. difficile может быть рассмотрен у детей от 1 года до 3 лет с диареей, но в первую очередь рекомендуется обследование в отношении других причин диареи, особенно вирусной (19). У детей старше 3 лет обследование может быть выполнено также, как и у детей старшего возраста и взрослых. Эндоскопическое обнаружение псведомембран и гиперемированной легко ранимой слизистой прямой кишки предполагает псевдомембранозный колит и достаточно для диагноза инфицирования C. difficile в любом возрасте. Традиционной ошибкой является использование иммуноферментного анализа и ПЦР в качестве метода контроля эффективности лечения после окончания терапии инфицирования C. difficile. Возбудитель, его токсины и геном выявляются в течение продолжительного времени после разрешения клиники диареи. Ни один из методов не лицензирован и не рекомендован в качестве методов оценки эффективности лечения. Выделение токсинов продолжается примерно в 13–24% случаев на протяжении 2 недель и 6% – 4 недель после терапии (26, 27). Принимая, что ПЦР чувствительнее регистрации токсинов, для обследования при рецидиве следует выбрать интервал времени 4 недели и больше от момента последнего лабораторного обследования при рецидиве.
Терапия
Прекращение применения антибактериальных препаратов является первым шагом терапии инфицирования C. difficile и во многих случаях этого может быть достаточно. У пациентов с заболеванием средней или тяжелой степени адекватную эмпирическую антибактериальную терапию следует начать, как только возникнет подозрение в отношении заболевания. Антиперистальтические препараты следует избегать, поскольку они могут затушевывать клиническую картину и усугублять осложнения, такие как токсический мегаколон. Хотя ванкомицин перорально до сих пор является единственным препаратом, одобренным Комитетом по питанию и лекарственным соединения (FDA) США для лечения инфицирования C. difficile у детей, он смещен в качестве препарата первого выбора в 90-х годах прошлого столетия, что стало отражением опасений распространения ванкомицин-резистентного энтерококка. Метронидазол в настоящее время является препаратом выбора для исходного лечения детей и подростков с заболеванием умеренной и средней тяжести в соответствии с данными об эффективности, стоимости, антибактериальной резистентности. Пероральный ванкомицин или ванкомицин в клизме с или без внутривенно вводимого метронидазола показаны в качестве исходной терапии пациентов с заболеванием тяжелой степени и больных без ответной реакции на пероральный метронидазол (4). Заболевание тяжелой степени или с летальным исходом наиболее вероятно развивается у детей с лейкемией, пациентов с кишечным стазом (например, болезнью Гиршпрунга), пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Проспективные исследования терапии дольше 10 сут для каждого из препаратов не выполнялись. В историческом ключе резистентность C. difficile к метронидазолу встречалась редко. Отсутствуют научно обоснованные данные, что новые эпидемические изоляты (NAP1) более резистентным к метронидазолу в сопоставлении с неэпидемическими штаммами. Авторы недавно выполненного рандомизированного контролируемого исследования, в котором анализировалась подгруппа пациентов с заболеванием тяжелой степени, пришли к заключению, что терапия ванкомицином была эффективнее метронидазола даже у пациентов, инфицированных NAP1 (28). Экстраполирование данных на ведение новорожденных и детей спорно, необходимы дополнительные факты.
Во многих случаях (до 30%) после лечения инфицирования C. difficile заболевание рецидивирует. Причинным может быть исходный микроорганизм или новый изолят. В клинической практике дифференциальную диагностику выполнить невозможно. У пациентов с рецидивом обычно удается получить ответ на повторный курс того же лечения. Метронидазол не следует использовать для лечения второго рецидива (третьего эпизода) или хронической терапии (в силу возможности нейротоксичности (4)), в таких случаях рекомендуется повторные курсы ванкомицином. Терапия ванкомицином рекомендуется взрослым с первым рецидивом, если количество лейкоцитов у пациентов 15000 /мкл и больше или увеличивается концентрация креатинина в силу существования повышенного риска развития осложнений инфицирования C. difficile. Данные о детях отсутствуют. К антибактериальным препаратам с активностью в отношении C. difficile относятся нитазоксанид, фидакомицин (одобрение для терапии инфицирования C. difficile у взрослых в 2011 г. дано FDA), рифаксимин. Критерии оптимального использования данных препаратов у детей неизвестны. В силу отсутствия контролируемых исследований у детей пробиотики не рекомендованы ни для профилактики, ни для терапии инфицирования C. difficile. В редких случаях у пациентов в тяжелом состоянии может возникнуть потребность в цекостомии с целью ирригации или колэктомии. Трансплантация кала используется редко (29).
По Committee on infectious disease. Clostridium difficile infection in infants and children // Pediatrics. – 2012; DOI: 10.1542/peds.2012-2992
Проф. Беляев А.В.