В журнале Semin Respir Crit Care Med опубликован обзор исследований, посвященных механизмам развития, способам диагностики и подходам к терапии дисфункции миокарда при сепсисе (1).
Механизмы развития сепсисиндуцированной дисфункции миокарда
В основе развития сепсисиндуцированной дисфункции миокарда лежат как экстра-, так и интракардиальные факторы. Наиболее значимыми из них являются медиаторы воспаления и коронарный кровоток. В настоящее время известно, что в развитии сепсисиндуцированной дисфункции сердца ишемический компонент не играет значительной роли. Было доказано, что у больных с септическим шоком скорость коронарного кровотока находится в пределах нормы (2). Известно, что диастолическое давление является ведущим фактором обеспечения коронарного кровотока и при значительном его снижении из-за уменьшения сосудистого тонуса может развиться ишемия миокарда.
Концепция о циркулирующих факторах, вызывающих депрессию миокарда, впервые была предложена в 1970 году (3) и затем подтверждена Parrillo J. и соавт. (4). Было показано, что плазма, полученная от больных во время острой фазы септического шока, способна снижать размер и скорость сокращения кардиомиоцитов у крыс. Тогда как плазма, полученная от больных без сепсиса, в кротчайшие сроки восстанавливала силу сердечных сокращений. Считается, что интерлейкин 1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) являются теми факторами, которые вызывают депрессию миокарда (5). Однако, несмотря на то, что медиаторы воспаления могут быть причиной миокардиальной депрессии в начальной стадии сепсиса, они не в состоянии длительно сохранять свои свойства, т. к. спустя 48 часов после появления первых признаков сепсиса их концентрации (ИЛ-1 и ФНО-альфа) в плазме крови возвращаются к нормальному уровню. Более того, при исследовании in vivo, когда использовались изолированные кардиомиоциты, выросшие из культуры клеток животных с эндотоксин индуцированным сепсисом, выявлено угнетение сократимости клеток миокарда, несмотря на отсутствие прямого контакта с плазмой (6). Это свидетельствует о том, что в развитие сепсисиндуцированной дисфункции сердца могут быть вовлечены интракардиальные механизмы, независимо от наличия в плазме крови веществ, вызывающих депрессию миокарда.
В основе интракардиальных механизмов нарушения функции сердца лежит изменение активности бета-1-адренорецепторов, нарушение чувствительности клеток миокарда к кальцию, влияние оксида азота и его производных. Было показано, что при септическом шоке наблюдается снижение содержания бета-1-адренорецепторов и активности аденилатциклазы (7). В исследованиях на животных было продемонстрировано, что при сепсисе снижается чувствительность миофиламентов к кальцию (8). Септическая кардиомиопатия, которую вызывают медиаторы воспаления, связана с увеличением содержания внутриклеточного оксида азота (NO) (9). В настоящее время считается, что в развитии дисфункции миокарда NO играет скорее опосредованную роль через продукцию свободных радикалов, особенно пероксинитрита, который обладает цитотоксическими свойствами. Это подтверждено данными экспериментальных исследований, согласно которым использование нейтрализаторов пероксинитрита способствовало улучшению эндотоксининдуцированной дисфункции миокарда (10).
Диагностика сепсисиндуцированной дисфункции миокарда
По мнению авторов эхокардиография (ЭхоКГ) является эталонным методом для диагностики сепсисиндуцированной дисфункции миокарда, который позволяет измерить фракцию выброса левого желудочка (ЛЖ). Этот показатель является ключевой переменной для диагностики депрессии миокарда. Однако для окончательной интерпретации результатов рекомендуется сопоставлять данные ЭхоКГ с результатами других исследований. Например, значение фракции выброса ЛЖ 40% свидетельствует об умеренном угнетении сократимости ЛЖ при нормальном систолическом артериальном давлении. Но в тоже время является признаком депрессии миокарда в случае низкого уровня систолического артериального давления.
Исходно депрессия миокарда у больных с септическим шоком была описана как бивентрикулярная дилятация, которая проявляется угнетением фракции выброса ЛЖ (11). Однако при использовании радиоизотопной ангиографии идентичные изменения были выявлены в обоих желудочках сердца. Эти изменения характеризовались снижением фракции выброса и увеличением конечно-диастолического объема (12). При оценке функции сердца с помощью ЭхоКГ нарушение работы правого желудочка (ПЖ) наблюдалось у 30% пациентов. Это может быть связано и с внутренней миокардиальной дисфункцией, и с увеличением легочного сосудистого сопротивления.
Для выполнения ЭхоКГ необходимо иметь знания, навыки и опыт. Кроме того, несмотря на то, что методика позволяет провести неоднократные измерения в течение определенного периода времени, она не может считаться методом постоянного мониторинга.
Другим методом, с помощью которого можно оценить состояние гемодинамики у больных с септическим шоком, является катетеризация легочной артерии (ЛА). О нарушении функции миокарда септического генеза можно судить по низкому сердечному выбросу и повышенному давлению наполнения камер сердца. Однако эти данные достаточно противоречивы, т. к. во-первых, при сепсисе, несмотря на наличие сердечной дисфункции, сердечный выброс может оставаться нормальным или быть повышенным. Во-вторых, показатели давления наполнения камер сердца являются неоднозначными. Трудности в измерении и интерпретации результатов катетеризации ЛА связаны, во-первых, с недостаточными знаниями врачей в этой области. Второй причиной отказа от использования этого метода является высокая степень инвазивности самой процедуры. Однако для принятия решения о назначении инотропных препаратов и мониторинга их эффектов данные, полученные при катетеризации ЛА у больных с сепсисом, могли бы быть более полезными, чем эхокардиографическая диагностика сепсисиндуцированной дисфункции миокарда.
Особенно полезным ориентиром принятия решения о назначении инотропной поддержки может быть постоянный мониторинг сатурации в смешанной венозной крови (SvO2). Низкое значение SvO2 (< 65–70%) является важным критерием принятия решения о назначении инотропов при наличии низкого сердечного выброса и высокого давления заклинивания легочной артерии.
Диагностическая ценность мозгового натрийуретического пептида (МНУП) для определения дисфункции миокарда при сепсисе противоречива. МНУП синтезируется миоцитами желудочков сердца в ответ на увеличение растяжения миокарда (МНУП впервые был выделен из ткани головного мозга, но синтезируется преимущественно в предсердиях и желудочках). Показано, что у септических больных с угнетением функции миокарда содержание МНУП в плазме крови было увеличено (13). В других работах продемонстрировано, что концентрация МНУП в плазме крови может быть повышена у больных с сепсисом, несмотря на нормальную величину фракции выброса ЛЖ (14). Действительно, помимо растяжения миокарда, существуют другие факторы, которые способствуют повышению концентрации МНУП при сепсисе. Во-первых, это воздействие липополисахаридов и цитокинов, в большей степени ТНФ-альфа и ИЛ-1-бета. Во-вторых, это снижение активности эндопептидазы у больных с септическим шоком, фермента, который ответственен за плазматическое разрушение МНУП. Третьим фактором, способствующим сохранению повышенного уровня натрийуретического пептида, может служить нарушенная функция почек, в результате чего снижается клиренс пептида и повышается его концентрация в плазме крови. Низкое содержание МНУП исключает серьезные нарушения функции миокарда.
Повреждение клеток миокарда влияет на секрецию тропонинов сердца. У всех больных с септическим шоком наблюдается увеличение содержания тропонина I на 50% и тропонина Т на 60% (15). У больных с тяжелым сепсисом обнаружена взаимосвязь увеличения содержания тропонина и нарушения функции ЛЖ (16). Существует множество механизмов, способствующих увеличению содержания тропонина при сепсисе. Как упоминалось ранее, при сепсисе коронарный кровоток в большинстве случаев находится на удовлетворительном уровне или немного увеличен. Однако у пациентов с исходно имеющимися коронарными заболеваниями высокое содержание тропонина вследствие ишемии миокарда может наблюдаться при увеличении потребности миокарда в кислороде. Это происходит при тахикардии и/или при снижении доставки кислорода при анемии, гипоксемии, низком диастолическом артериальном давлении. Учитывая тот факт, что сепсис является прокоагулянтным состоянием, у больных с септическим шоком может возникать микротромбоз сосудов миокарда. Другим механизмом, способствующим увеличению концентрации тропонина, является повреждение миокарда, связанное с токсичностью катехоламинов. При сепсисе секреция сердечного тропонина является признаком повреждения кардиомиоцитов. По мнению авторов, было бы рациональным рекомендовать проведение мониторинга сердечных тропонинов при сепсисе для увеличения настороженности относительно наличия дисфункции миокарда индивидуально у каждого пациента.
Терапия сепсисиндуцированной дисфункции сердца
Лечение сепсисиндуцированной дисфункции миокарда является предметом многочисленных дискуссий. Терапевтические стратегии направлены на достижение супранормальной величины сердечного выброса путем применения жидкости и инотропных препаратов. В недавнем руководстве Кампании по выживаемости больных с сепсисом рекомендовано применять инотропные препараты только в том случае, когда сатурация центральной венозной крови (ScvO2) сохраняется менее 70% после адекватной волемической ресусцитации, инфузии вазопрессоров и коррекции анемии (17). В качестве руководства оценки волемического статуса рекомендуется использовать центральное венозное давление.
По мнению авторов к этим рекомендациям необходимо подходить с осторожностью. Во-первых, это связано с тем, что гарантирование адекватного волемического статуса, опираясь только на данные центрального венозного давления, является сложной задачей. Возможно, следовало бы предпочесть или дополнительно оценивать более надежные тесты (индексы чувствительности в ответ на изменение объема) (18). Во-вторых, предложенное Rivers и соавт. пороговое значение ScvO2 70% условно фиксировано (19). К сожалению, в указанном руководстве (17) не было упомянуто, что наличие доказательств сердечной дисфункции, как предпосылки для решения вопроса о назначении инотропов, можно получить при использовании ЭхоКГ.
Учитывая, тот факт, что инотропные средства не лишены побочных эффектов, по мнению авторов, перед принятием решения о назначении терапии сепсисиндуцированной депрессии миокарда было бы предпочтительно оценить функцию сердца с помощью ЭхоКГ.
В случае, когда достоверно диагносцируется нарушение систолической функции миокарда (например, при фракции выброса ЛЖ < 45%) и пациент больше не отвечает на волемическую нагрузку и скорригированную анемию, решение назначать инотропную поддержку следует исходя из данных сатурации венозной крови SvO2 (или центральной венозной крови ScvO2): в случае низкого значения SvO2 (например, < 70%) целесообразно назначение инотропных препаратов, в случае высокой величины SvO2 (например, > 80%) не следует назначать инотропы и в случае средней величины SvO2 (от 70 до 80%) решение следует принимать индивидуально.
В любом случае, после того, как было интерпретировано значение SvO2, необходимо обращать внимание на показатель сатурации артериальной крови. При анализе большого количества исследований было сделано заключение о том, что только 10-20% больных с сепсисиндуцированной дисфункцией миокарда нуждаются в получении инотропных препаратов.
Терапевтический выбор
Идеальным инотропом является средство, которое бы улучшало сократимость миокарда без провоцирования тахикардии и/или аритмии, не вызывало бы артериальную гипотензию и не ухудшало микроциркуляцию.
Согласно рекомендациям международной Кампании по выживаемости больных с сепсисом добутамин считается препаратом выбора для терапии сепсисиндуцированной дисфункции миокарда (17). После связывания с адренорецепторами, добутамин вызывает их активацию. Однако при септическом шоке бета-1-агонисты могут быть не столь эффективными. Kumar и соавт. (20) показали, что инфузия добутамина увеличивает фракцию выброса ЛЖ более чем на 10% только лишь у 35% больных с септическим шоком. При назначении добутамина важно оценить краткосрочные эффекты и контролировать вероятность развития толерантности при длительном применении. В качестве критериев эффективности следует обратить внимание на увеличение ударного объема, индексов, оценивающих функцию миокарда (ЭхоКГ), увеличение SvO2 и снижение уровня лактата в плазме крови. При тяжелой тканевой гипоксии увеличение потребления кислорода следует только после увеличения сердечного выброса, поэтому показатель SvO2 не увеличивается существенно до тех пор, пока не будет достигнут необходимый уровень сердечного выброса. Также важен и мониторинг артериального давления, т. к. добутамин может способствовать развитию гипотензии благодаря своему свойству вызывать вазодилятацию, развитие которой связано с активацией бета-2-адренорецепторов.
Левосимендан увеличивает чувствительность сократительных белков к кальцию. Его механизм действия не связан с адренорецепторами, что может являться альтернативой добутамину. У животных с сепсисом левосимендан улучшал и систолическую, и диастолическую функцию миокарда. В проспективном рандомизированном исследовании Morelli и соавт. (21) на 28 пациентах с рефрактерным септическим шоком (наличие дисфункции ЛЖ после 48 часов традиционной терапии, включая инфузию добутамина в дозе 5 мкг/кг/мин) показали, что непрерывное инфузионное ведение левосимендана в дозе 0,2 мкг/кг/мин увеличивало сердечный индекс и фракцию выброса ЛЖ, параллельно происходило снижение давления заклинивания в ЛА. Более того, при использовании левосимендана увеличивался кровоток в слизистой желудка и повышался клиренс креатинина, снижалось содержание лактата в плазме крови. Следует отметить, что левосимендан может улучшать работу правого желудочка путем снижения постнагрузки благодаря вазодилятирующему эффекту на уровне легких. С учетом того, что левосимендан расширяет сосуды, его не следует применять при септическом шоке без сопутствующего назначения вазоконстрикторов. Для того, чтобы сделать окончательный вывод о возможности применения левосимендана при септическом шоке у больных с депрессией миокарда, необходимо провести ряд дополнительных исследований.
Норадреналин (НА) используется как вазопрессор первой линии у больных с септическим шоком. Он также улучшает сократимость миокарда и увеличивает сердечный выброс, поскольку является бета-1-агонистом. Учитывая тот факт, что эти свойства выражены не значительно, НА не рассматривается как препарат выбора у больных с сепсисиндуцированной дисфункцией миокарда.
Адреналин является сильным инотропным средством благодаря его свойству стимулировать бета-1-адренорецепторы. Несмотря на то, что адреналин эффективен как в качестве монотерапии, так и в комбинации с норадреналином + добутамин (22), препарат не рекомендован в качестве терапии первой линии у больных с сепсисиндуцированной дисфункцией миокарда (17). Было доказано, что адреналин может способствовать развитию лактат ацидоза, нарушать спланхническую микроциркуляцию и перфузию слизистой желудка.
Резюме. При возникновении сепсисиндуцированной дисфункции миокарда происходит нарушение работы как левого, так и правого желудочков. В механизме повреждения участвуют экстра- и интрамиокардиальные факторы. Существует множество методик оценки сепсисиндуцированной дисфункции миокарда, но эхокардиографическое исследование является наиболее информативным методом. Лечение этого состояния следует начинать только в том случае, когда дисфункция миокарда действительно влияет на тканевую оксигенацию. Измерение и оценка SvO2 может помочь в принятии решения относительно построения тактики гемодинамической поддержки. Коррекция сепсисиндуцированной дисфункции миокарда основывается на применении инотропных препаратов, в большей степени добутамина. Однако при его применении необходимо учитывать как краткосрочные эффекты, так и возможность развития толерантности при длительном применении.
1. Jozwiak M., Persichini P., Monnet X. Myocardial dysfunction in septic patient // Semin. Respir. Crit. Care Med. – 2011. – V.32. – P.206– 214.
2. Cunnion R.E., Schaer G.L., Parker M.M. et al. The coronary circulation in human septic shock // Circulation. – 1986. – V.73. – P.637–644.
3. Lefer A.M. Role of a myocardial depressant factor in the pathogenesis of circulatory shock // Fed. Proc. – 1970. – V.29. – P.1836–1847.
4. Parrillo J.E., Burch C., Shelhamer J.H. et al. A circulating myocardial depressant substance in humans with septic shock: septic shock patients with a reduced ejection fraction have a circulating factor that depresses in vitro myocardial cell performance // J. Clin. Invest. – 1985. – V.76. – P.1539–1553.
5. Kumar A., Paladugu B., Mensing J. et al. Transforming growth factor-beta1 blocks in vitro cardiac myocyte depression induced by tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1beta, and human septic shock serum // Crit. Care Med. – 2007. – V.35. – P.358–364.
6. Abi-Gerges N., Tavernier B., Mebazaa A.., et al. Sequential changes in autonomic regulation of cardiac myocytes after in vivo endotoxin injection in rat // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1999. – V.160. – P.1196–1204.
7. Reithmann C., Hallström S., Pilz G. et al. Desensitization of rat cardiomyocyte adenylyl cyclase stimulation by plasma of noradrenaline-treated patients with septic shock // Circ. Shock. – 1993. – V. 41. – P.48–59.
8. Tavernier B., Li J.M., El-Omar M.M.., et al. Cardiac contractile impairment associated with increased phosphorylation of troponin I in endotoxemic rats // FASEB J. – 2001. – V.15. – P.294–296.
9. Kumar A., Paladugu B., Mensing J. et al. Nitric oxide-dependent and -independent mechanisms are involved in TNF-alpha -induced depression of cardiac myocyte contractility // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2007. – V.292. – P1900–1906.
10. Lancel S., Tissier S., Mordon S.., et al. Peroxynitrite decomposition catalysts prevent myocardial dysfunction and inflammation in endotoxemic rats // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – V.43. – P.2348–2358.
11. Parrillo J.E. Pathogenetic mechanisms of septic shock // N. Engl. J. Med. – 1993. – V.328. – P.1471–1477.
12. Parker MM, McCarthy KE, Ognibene FP et al. Right ventricular dysfunction and dilatation, similar to left ventricular changes, characterize the cardiac depression of septic shock in humans // Chest. – 1990. – V.97. – P.126–131.
13. Charpentier J., Luyt C.E., Fulla Y. et al. Brain natriuretic peptide: a marker of myocardial dysfunction and prognosis during severe sepsis // Crit.Care Med. – 2004. – V.32. – P.660–665.
14. Maeder M., Fehr T., Rickli H., Ammann P. Sepsis-associated myocardial dysfunction: diagnostic and prognostic impact of cardiac troponins and natriuretic peptides // Chest. – 2006.– V.129. – P.1349–1366.
15. Rosjo H., Varpula M., Hagve T.A. et al; The FINNSEPSIS Study Group. Circulating high sensitivity troponin T in severe sepsis and septic shock: distribution, associated factors, and relation to outcome // Intensive Care Med. – 2011. – V.37. – P.77–85.
16. Fernandes C.J. Jr, Akamine N., Knobel E. Cardiac troponin: a new serum marker of myocardial injury in sepsis // Intensive Care Med. – 1999. – V.25. – P.1165–1168.
17. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008 // Crit. Care Med. – 2008. – V.36. – P.296–327.
18. Monnet X., Teboul J.L. Volume responsiveness // Curr. Opin. Crit. Care. – 2007. – V.13. – P.549–553.
19. Rivers E., Nguyen B., Havstad S., et al; Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock // N. Eng. J. Med. – 2001. – V.345. – P.1368–1377.
20. Kumar A., Schupp E., Bunnell E. et al. Cardiovascular response to dobutamine stress predicts outcome in severe sepsis and septic shock // Crit Care. – 2008. – V.12:R35.
21. Morelli A., De Castro S., Teboul J.L. et al. Effects of levosimendan on systemic and regional hemodynamics in septic myocardial depression // Intensive Care Med. – 2005. – V.31. – P.638–644.
22. Annane D., Vignon P., Renault A. et al. CATS Study Group. Norepinephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for management of septic shock: a randomised trial // Lancet. – 2007. – V.370. – P.676–684.
к.м.н. Танцюра Л.Д.