Авторизация

Email
Пароль

Магний и препараты магния в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии с позиций доказательной медицины

 

Роль магния и магнезии в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии освещена Herroeder S. и соавт. в Anesthesiology. Авторы обобщили материал, опубликованный на английском и немецком языках, который удалось выявить с использованием Medline, Cochrane Library, Clinical-Trials.gov.

Специфический эндокринный механизм регуляции обмена магния в организме человека отсутствует. Паратгормон и витамин D активируют реабсорбцию магния в почках и кишечнике, инсулин может уменьшать скорость экскреции магния и усиливать поглощение его клетками. Организм не обладает способностью к быстрой мобилизации магния из его запасов и обеспечивать быструю нормализацию концентрации магния в крови.

Под гипомагниемией понимают уменьшение концентрации магния в крови менее 0,7 mM. Это чаще всего бывает следствием нарушения поступления иона извне и/или потерь магния желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) и почками. Гипомагниемией часто сопровождается сахарный диабет, вероятно, в силу ускоренной потери магния с мочой. Гипомагниемия может усиливать резистентность к инсулину и предрасполагать больных сахарным диабетом к сердечно-сосудистым заболеваниям.

Истощение запасов магния в организме выявляется у 7–10% госпитализируемых больных. Эта частота увеличивается до 65% и более у больных, госпитализируемых в отделение интенсивной терапии и реанимации (ОИТР). Фактором риска являются больные с черепно-мозговой травмой (ЧМТ). У них часто имеет место гипомагниемия и одновременное увеличением концентрации иона в спинномозговой жидкости. Механизмы последнего окончательно неясны, возможно, это связано с поступлением магния из крови в связи с повреждением гематоэнцефалического барьера, выделением магния из поврежденных клеток головного мозга. В соответствии с некоторыми данными гипомагниемия ухудшает прогноз больного.

Гипермагниемия (увеличение концентрации магния в крови более 1,6 mM) встречается редко, чаще всего у больных с почечной недостаточностью при назначении препаратов, содержащих магний. При повышении концентрации магния в крови более 6,0–7,5 mM наступает остановка сердца. Терапия выраженной гипермагниемии – внутривенное введение препаратов кальция, респираторная и гемодинамическая поддержка, применение петлевых диуретиков при сохранности функции почек, гемодиализ при почечной недостаточности.

Магний входит в состав различных препаратов для перорального и парентерального введения. Количество магния в разных препаратах различна. В ампуле объемом 10 мл 10% раствор MgSO4 содержит 1 г MgSO4×7Н2О, в соответствии с молекулярной массой 9,72 мг/мл в препарате содержится 0,4 mM магния. Доза препарата для магния хлорида и магния аспартата может быть различна, но если осмолярность препаратов одинакова, они содержат сопоставимое количество свободной фракции магния.

Рекомендованные режимы терапии для различных клинических ситуаций представлены в табл. 1. По возможности, лучше назначать пероральные препараты магния. Перед этим необходимо дать оценку функции почек. Противопоказания – известная аллергия на препарат, атриовентрикулярная блокада, нейромышечное заболевание (например, миастения).

 

Табл. 1. Доза магния сульфата у взрослых

Показание

Доза

Преэклампсия или эклампсия

4–6 г в/в нагрузочная доза в течение 15–20 мин  (5 мин в тяжелых случаях) с последующей постоянной в/в инфузией 1–2 г или 4–5 г в/м в каждую ягодицу каждые 4 ч

Аритмия типа пируэт

Пульсотсутствующая: 1–2 г в/в в течение 5–20 мин

Наличие пульса: 1–2 г в/в в течение 5–60 мин

Астма

Тяжелый случай (нелицензированные показания): 2 г в/в в течение 30–60 мин

Дефицит тяжелой степени

1–2 г в/в в течение 3–6 ч с последующим введением 0,5–1 г/час в/в при необходимости

 

Механизмы потенцирования магнием анестетиков не ясны. Описаны следующие: конкурентный антагонизм к пресинаптическим кальциевым каналам гиппокампа, которые регулируют выделение нейромедиторов; уменьшение интенсивности выделения катехоламинов мозговым слоем надпочечников и антагонизм по отношению к ионам кальция во влиянии на гладкую мускулатура; подавление кальций-опосредованного высвобождения ацетилхолина из пресинаптических окончаний скелетной мускулытуры, что потенцирует нейромышечный блок; уменьшение постсинаптической чувствительности к ацетилхолину и непосредственное влияние на мембранный потенциал миоцитов.

Несмотря на ряд публикаций, реальное значение препаратов магния как адъювантов аналгетиков и анестетиков для индукции и поддержания общей анестезии остается неясным и нуждается в изучении в крупных клинических исследованиях. Поскольку препараты магния удлиняют действие мышечных релаксантов, во время операции необходим мониторинг нейромышечной функции, что позволяет индивидуализировать применение мышечных релаксантов. В тоже время при наличии показаний клиницист должен без колебаний назначить препараты магния в периоперативном периоде.

Предполагаемые механизмы антиноцицептивного эффекта магния: подавление обмена внутриклеточного кальция (потенцирование активности наркотических аналгетиков); антагонизм по отношению к NMDA рецепторам; уменьшение или предотвращение центральной сенситизации при повреждении периферических тканей или воспалении вследствие подавления NMDA рецепторов спинного мозга.

Опубликованы ряд экспериментальных и клинических исследований значения препаратов магния для аналгезии. В том числе систематический обзор Lysakowski C. и соавт., 2007 (2), систематический обзор McCartney C.J. и соавт., 2004, посвященный упреждающей аналгезии, не смогли обосновать значение препаратов магния для обезболивания.  Herroeder S. и соавт. приходят к заключению, что данные литературы об аналгетическом эффекте магния противоречивы. Необходимы крупные клинические исследования с использованием четко определенных доз, методов исследования интенсивности боли. В этом отношении, возможно, интересно проанализировать значение фармакологических взаимодействий с другими аналгетиками, такими как антагонист NMDA рецепторов кетамин.

Магний, по всей видимости, улучшает клиническое течение преэклампсии и эклампсии в основном за счет вазодилатации системных, мозговых и почечных сосудов. Кроме влияния на эти сосудов, магний увеличивает концентрации двух эндогенных мощных вазодалаторов – релаксирующего фактора эндотелинового происхождения и пептида, связанного с геном кальцитонина, и уменьшает концентрацию циркулирующих в кровотоке эндотелина-1, являющегося эндогенным вазоконстриктором.

Обобщая данные экспериментальных и клинических исследований, Herroeder S. и соавт. приходят к заключению, что с момента одобрения магнезии для терапии преэклампсии и эклампсии в начале 90-х годов прошлого столетия, препарат остается наиболее часто используемым по данным показаниям в США. Основываясь на доступной литературе, имеет место четкая обоснованность уровня доказательности класса I(А) по использованию магнезии в качестве противосудорожного при тяжелой преэклампсии или эклампсии. Научная обоснованность рутинного назначения препарата при умеренных формах преэклампсии остается сомнительной, необходимы крупные многоцентровые исследования для обоснования выводов о безопасности и эффективности. MgSO4 необходимо вводить в/в в нагрузочной дозе 4–6 г в течение 20–30 мин с последующей поддерживающей дозой 1–2 г/час. Инфузию необходимо продолжать, как минимум, 24 ч после родоразрешения. Для исключения тяжелых побочных эффектов, необходи тщательный мониторинг дыхания, сохранности сухожильных рефлексов, диуреза. Отсутствуют научно обоснованные данные в поддержку использования магнезии для токолизиса у женщин с риском преждевременных родов. Но вопрос об антенатальном применении может быть рассмотрен, поскольку данные уровня доказательности А демонстрируют протективное влияние на недоношенных новорожденных. Последний вывод в основном основан на выводах аналитиков Кохрэйновской группы (4).

Магний при феохромоцитоме может стабилизировать гемодинамику подавлением выделения катехоламинов мозговым слоем надпочечников и окончаниями периферических адренергических нервов, непосредственной блокадой рецепторов к катехоламинам и вазодилатацией, антиаритмическими свойствами, связанными с антагонизмом к кальциевым каналам L-типа.

После обобщения опубликованных исследований вывод следующий: препараты магния могут быть эффективными лекарственными соединениями для взрослых и детей при необходимости обеспечения гемодинамической стабильности при операциях по поводу феохромоцитомы в дополнении к стандартной терапии. Для достижения максимального эффекта необходимо поддержание концентрации магния в крови 2–4 mM.

Магнезия обладает бронходилатирующим эффектом. Возможные механизмы: уменьшение кальций-зависимого сокращения мышц; подавление холинергической трансмиссии; противовоспалительные свойства; потенцирование влияния b-агонистов на аденилатциклазу; купирование истощения запасов магния после применения b-агонистов; участие в процессах опосредованной простагландинами релаксации гладкой мускулатуры сосудов; седативный эффект.

Опубликована серия экспериментальных и клинических исследований использования препаратов магния при астме. Среди них – исследования высокого уровня доказательности. Аналитики Кохрйновской группы в систематическом обзоре (5) пришли к заключению, что внутривенное введение магнезии в качестве адъюванта к стандартной терапии (b-агонисты, системные кортикостероиды) не ведет к улучшению функции легких и показателей госпитализации. Но анализ подгрупп выявил у больных с обострением тяжелой астмы улучшение пиковой скорости выдоха и объема формированного выдоха на 1 сек, а также существенное уменьшение частоты госпитализации при однократно вводимой дозе MgSO4 (2 г у взрослых, 25–100 мг/кг у детей в течение 20–35 мин). Авторы пришли к заключению об отсутствии научной обоснованности рутинного использования магнезии у всех больных с астмой, но возможности положительного эффекта при обострении тяжелой астмы.

Аналитики Кохрэйновской группы не смогли доказать улучшение исходов при обострении астмы в случае добавления MgSO4 небулайзером (95–385 мг или 250–280 ммоль) к стандартной бронходилатирующей терапии (ингаляция b-агонистов) (6).

В тоже время анализ подгрупп в ранее упомянутом систематическом обзоре Кохрэйновской группы (5) выявил положительный эффект от внутривенного введения магнезии при обострении астмы у детей. Еще один метаанализ поддержал использование магнезии при тяжелом обострении астмы у детей (6). Но при этом необходимо исследование эффективных доз, поскольку дозировка препаратов в исходных исследованиях была разной.

Herroeder S. и соавт. приходят к заключению, что у больных с жизнеопасным обострением астмы и при сохранении через 1 час и далее обострения тяжелой степени, несмотря на интенсивную общепринятую терапию, возможно рассмотреть вопрос об использовании магния сульфата. Предполагается также использовать сальбутамол небулйзером в изотоническом MgSO4 в силу большей эффективности в сравнении с назначением в солевом растворе. Для рутинного использования препаратов магния у пациентов с ХОЗЛ обоснованных данных мало.

Предлагаемые механизмы возможного нейропротективного эффекта препаратов магния: антагонизм к NMDA рецепторам; подавление выделения под влиянием ишемии глутамата и связанного с этим эффектов; подавление деполяризации нейронов в условиях гипоксии; вазодалатация мозговых сосудов.

В соответствии с выводами Herroeder S. и соавт. исследования у животных и людей выявляют противоречивые результаты применения магнезии в качестве нейропортектора (при инсульте, операциях на сонных артериях, субарахноидальном кровоизлиянии, черепно-мозговой травме, травме спинного мозга). Действующие рекомендации Американской ассоциации инсульта не рекомендуют магнезию в качестве нейропротективного лекарственного средства на ранних этапах терапии ишемического инсульта, а также при терапии субарахноидального кровоизлияния из аневризмы.

Механизмы возможного положительного эффекта препаратов магния при инфаркте миокарда: вазодалатация коронарных и системных сосудов; улучшение метаболизма кардиомиоцитов; уменьшение степени повреждения механизмом ишемии-реперфузии; антагонизм по отношению к кальцию (концепция кальциевой гибели клетки); кофактор Na+/K+-аденозин 5‘-трифосфатазы и Са2+-аденозин 5‘-трифосфатазы, являющиеся регуляторами стабильности мембраны кардиомиоцитов; уменьшение частоты аритмий.

Herroeder S. и соавт. приходят к заключению, что в соответствии с имеющейся доказательной базой препараты магния маловероятно уменьшают летальность при раннем и отсроченном их применении у больных с инфарктом миокарда, назначении после тромболитической терапии или использовании в больших дозах (более 75 mM). Препараты могут уменьшать частоту фибрилляции желудочков, тахикардии или тяжелой аритмии, но также могут увеличивать частоту глубокой гипотензии, брадикардии, приливов. Принимая во внимание все имеющиеся данные, отсутствует научная обоснованность для рутинного использования препаратов магния у пациентов с острым инфарктом миокарда при любом уровне риска.

Препараты магния могут оказывать положительный эффект при клинической смерти. Но на основании анализа доступной литературы научная обоснованность рутинного использования препаратов у больных с остановкой сердечной деятельности отсутствует.

Препараты магния не рассматриваются в качестве классических противоаритмических препаратов, но магнезия может купировать ряд вариантов злокачественных нарушений ритма сердца. Низкая концентрация магния в крови обладает возможностью нарушения ритма сердца. Механизмы возможного противоаритмического эффекта препаратов магния: антагонист эндогенного кальция, замедление электрической активности синусового узла, пролонгация атриовентрикулярной проводимости, увеличение рефрактерного периода атривентрикулярного узла.

Herroeder S. и соавт., рассмотрев результаты экспериментальных и клинических исследований, существующие руководства, приходят к следующим выводам. Магний играет ключевую роль в электрфизиологических процессах в сердце в норме. Нарушение концентрацит магния в крови может способствовать различным аритмиям. Принимая во внимание существующую на данный момент противоречивость научных данных, большинство руководств (Американский колледж кардиологов, Американская ассоциация кардиологов, Американский колледж врачей органов грудной клетки [American College of Chest Physicians], Европейская ассоциация кардиологов) для терапии предсердной фибрилляции или нарушения ритма сердца в послеоперационном периоде не рекомендуют магнезию в качестве стандартного метода лечения, тогда как Европейская ассоциация кардиоторакальных хирургов одобряет профилактическое применение магнезии для минимизации частоты фибрилляции предсердий у пациентов в кардиохирургии (8–10). Но существует обоснованная рекомендация использовать MgSO4 у больных с синдромом удлиненного QT и эпизодами нарушения ритма типа пируэт (класс IIa, уровень доказательности B, Американская ассоциация кардиологов) (11).

 

1. Herroeder S., Schönherr M., De Hert S.G., Hollmann M.W. Magnesium – essentials for anesthesiologists // Anesthesiology. – 2011. – V. 114. – P. 971–993.  

2. Lysakowski C., Dumont L., Czarnetzki C. et al. Magnesium as an adjuvant to postoperative analgesia: A systematic review of randomized trials // Anesth. Analg. – 2007. – V. 104. – P. 1532–1539.

3. McCartney C.J., Sinha A., Katz J. A qualitative systematic review of the role of N-methyl-D-aspartate recepotor antagonists in preventive analgesia // Anesth. Analg. – 2004. – V. 98. – P. 1385–1400.

4. Doyle L.W., Crowther C.A., Middleton P. et al. Magnesium sulphate for women at risk pf preterm birth for neuroprotection of the fetus // Cochrane Database Syst. Rev. – 2009: CD004661.

5. Rowe B.H., Bretzlaff J.A., Bourdon C. et al. Magnesium sulfate for treating exacerbations of acute asthma in the emergency department // Cochrane Database Syst. Rev. – 2000: CD001490.

6. Blitz M., Blitz S., Beasely R. et al. Inhaled magnesium sulfate in the treatment of acute asthma // Cochrane Database Syst. Rev. – 2005: CD003898.

7. Cheuk D.K., Chau T.C., Lee S.L. A meta-analysis on intravenous magnesium suplhate for treating acute asthma // Arch. Dis. Child. – 2005. – V. 90. – P. 74–77.  

8. Fuster V., Ryden L.E., Cannom D.S. et al. ACC/AHA/ESC 2006 quidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (writing committee to revise the 2011 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation): developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society) // Circulation. – 2006. – V. 114. – P. e257–e354.

9. Bradley D., Creswell L.I., Hogue C.W. Jr. et al. Pharmacologic prophylaxis: American College of Chest Physicians guidelines for the prevention and management of postoperative atrial fibrillation after cardiac surgery // Chest. – 2005. – V. 128. – P. 39–47.

10. Dunning J., Treasure T., Vertseegh M. et al. Guidelines on the prevention and management of de novo atrial fibrillation after cardiac and thoracic surgery // Eur. J. Cardiothorac. Surg. – 2006. – V. 30. – P. 852–872.

11. Zipes D.P., Camm A.J., Borggrefe M. et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: A report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (writing committee to develop guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death) // J. Am. Coll. Cardiol. – 2006. – V. 48. – P. 247–346.

 

 

Проф. Беляев А.В.