Синдром Гийена-Барре. Часть I. Клиника. Патогенез

Синдром Гийена-Барре (СГБ) – острый вялый паралич с белково-клеточной диссоциацией в спинномозговой жидкости (СМЖ), описан в 1916 г. С момента практически повсеместного искоренения полиомиелита СГБ становится самой частой причиной острого вялого паралича.

У практических врачей существует немало заблуждений в отношении СГБ. Так, считается, что для больных с СГБ характерен благоприятный прогноз. Реально же – умирает каждый двадцатый, а у каждого пятого (при самых современных подходах к лечению) остаются неврологические нарушения.

Синдром Миллера-Фишера, характеризующийся офтальмоплегией, атаксией и арефлексией, описан в 1956 г. Расценивается как разновидность СГБ. При этом нередко в СМЖ выявляется белково-клеточная диссоциация. В некоторых случаях синдром Миллера-Фишера переходит в выраженный СГБ.

Многочисленные исследования позволяют прийти к заключению, что СГБ не является единым клиническим синдромом, это скорее группа сходных по своим проявлениям заболеваний, различающихся по поражаемым черепно-мозговым и другим нервам, своей патофизиологии. В основе лежат аутоиммунные механизмы. Исследование аутоантител позволяет разграничить типичный СГБ и сходные поражения периферических нервов.

Клиника

Эпидемиология

Заболеваемость СГБ в странах Запада составляет 0,89–1,89 (медиана 1,11) на 100 000 человеко-лет; каждые десять лет наблюдается прирост заболеваемости на 20% у больных 10–20 летнего возраста. Мужчины болеют чаще, соотношение показателя заболеваемости у мужчин к таковому у женщин составляет 1,78 (95% ДИ 1,36–2,33).

В 2/3 случаев СГБ предшествуют симптомы острого респираторного заболевания (ОРЗ) или острого заболевания кишечника. Чаще всего СГБ развивается после инфекции Campylobacter jejuni: в одном метаанализе этот микроорганизм обнаруживался у  30% больным СГБ, еще у 10% выделяли цитомегаловирус (ЦМВ). Полагают, что на 1000 случаев инфекции C.jejuni приходится 0,25–0,65 случая СГБ, на 1000 случаев ЦМВ – 0,6–2,2 случая СГБ. Кроме того, к СГБ приводит инфицирование вирусом Эпштейна-Барра, ветряной оспы, а также Mycoplasma pneumoniae. В 1976 г. повышенная заболеваемость СГБ отмечена у получивших вакцину против свиного гриппа A/New Jersey/1976/H1N1, что вызвало немало страхов при вакцинации против нового свиного гриппа 2009–2010 г., к счастью, не оправдавшихся.

Подтипы и варианты синдрома Гийена-Барре	Антитела IgG
Острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия	Нет
Вариант с поражением лицевого нерва: фациальная диплегия и парестезия	Нет
Острая моторная аксональная нейропатия	GM1, GD1a
Более и менее распространенные формы:
Острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия	GM1, GD1a
Острая моторная нейропатия с блоком проводимости	GM1, GD1a
Фарингеально-цервикально-брахиальная слабость	GT1a > GQ1b >> GD1a
Синдром Миллера-Фишера	GQ1b, GT1a
Неполные формы
Острый офтальмопарез (без атаксии)	GQ1b, GT1a
Острая атаксическая нейропатия (без офтальмоплегии)	GQ1b, GT1a
С поражением ЦНС: стволовой энцефалит Bickerstaff	GQ1b, GT1a

Антитела класса IgG anti-GM1 и anti-GD1 характерны для острой моторной аксональной нейропатии, а также для более обширных повреждений, острой моторно-сенсорной аксональной нейропатии, менее обширных – острой моторной нейропатией с блоком проводимости.

Антитела IgG anti-GQ1b, перекрестно реагирующие с GT1a, встречаются при синдроме Миллера-Фишера, как при его неполных формах [острый офтальмопарез (без атаксии) и острая атаксическая нейропатия (без офтальмоплегии)], так и более полных (например, стволовой энцефалит Bickerstaff).

Фарингеально-цервикально-брахиальная слабость относят или к локализованной форме острой моторной аксональной нейропатии, или более обширному варианту синдрома Миллера-Фишера. У половины больных с фарингеально-цервикальной-брахиальной слабостью в крови обнаруживают IgG anti-GT1,  которые часто реагируют перекрестно с GQ1b. У небольшого процента больных определяются антитела IgG anti GD1A.

К синдромам, при которых выявляются антитела anti-GQ1b, относятся синдром Миллера-Фишера, острый офтальмопарез, острая атаксическая нейропатия, стволовой энцефалит Bickerstaff, фарингеально-цервикально-брахиальная слабость. Взаимное перекрытие этих клинических состояний указывает, что синдром Миллера-Фишера является частью спектра этих состояний. У больных СГБ с клиническими проявлениями, характерными также для синдрома Миллера-Фишера или иных подобных состояний, часто в крови выявляются антитела IgG против GM1 или GD1, равно как и против GQ1b или GT1a, что свидетельствует в пользу связи между острой моторной аксональной нейропатией и синдромом антител anti-GQ1b.

 

Диагностика

Первыми симптомами СГБ являются онемение, парестезии, слабость, боль в конечностях. Возможна различная их комбинация. Основное клиническое проявление – нарастающая двусторонняя, почти симметричная слабость в конечностях. Клинические проявления прогрессируют в течение 12 ч – 28 сут. до выхода на плато. В типичной ситуации у больных развивается генерализованная гипо-арефлексия. Нередко за 3 сут – 6 недель до начала заболевания бывают симптомы ОРЗ или диарея.

В основе дифференциального диагноза СГБ – локализация поражения в периферической нервной системе, а не в стволе головного мозга, не в спинном мозгу, конском хвосте, нейромышечных соединениях или в мышцах. Дистальные парестезии четко свидетельствуют в пользу СГБ. При отсутствии нарушения чувствительности возможными диагнозами являются полиомиелит, миастения в тяжелой форме, электролитные нарушения, ботулизм, острая миопатия. В ходе дифференциального диагноза зачастую забывают о гипокалиемии. При острой миопатии сохраняются сухожильные рефлексы и повышается креатинкиназа крови. При быстром развитии паралича, наличии нарушений функции тазовых органов  необходимо выполнить МРТ спинного мозга в поисках сдавливающего образования.

Наличие, тяжесть нейропатии и ее разновидность можно подтвердить при исследовании нервной проводимости. В Брайтоновские критерии, разработанные для стран «с ограниченными ресурсами», необходимость такого исследования не включена. Оно в большей степени представляет ценность для научных исследований. Если у больного четко имеет место острая периферическая нейропатия, то это почти наверняка СГБ.

Другие причины периферической нейропатии – васкулит, синдром бери-бери, порфирия, токсическая нейропатия, болезнь Лайма, дифтерия.

Люмбальная пункция необходима для исключения инфекционных болезней, особенно болезни Лайма, лимфомы. Обычно врачи ожидают белково-клеточную диссоциацию, однако последняя встречается примерно у 50% больных на первой неделе и 75% – на третьей. У некоторых больных с ВИЧ-инфекцией и СГБ имеет место плеоцитоз.

Рецидивов СГБ обыкновенно не бывает, хотя у 7% больных с интервалом в среднем 7 лет описаны второй и последующие эпизоды СГБ.

Один из главных признаков СГБ – гипо-арефлексия, но в 10% случаев рефлексы в норме или усилены. Поэтому при подозрении СГБ, даже в случае наличия высоких рефлексов, исключить СГБ нельзя.

Если больному стало хуже после первоначального улучшения или стабилизации, значит, эффект от лечения преходящий или у больного не СГБ, а хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия.

Естественное течение и прогноз

В большинстве случаях СГБ прогрессирует в течение 1–3 недель от момента возникновения клинических проявлений. Две трети больных в разгаре клиники не могут ходить. У каждого четвертого развивается дыхательная недостаточность. Осложнения интенсивной терапии: пневмония, сепсис, ТЭЛА, желудочно-кишечные кровотечения, развиваются у 60% больных, переведенных на ИВЛ. Среди тяжелых пациентов каждый пятый не сможет ходить еще и через полгода от начала болезни. Прогноз сделать трудно ввиду выраженной вариации в скорости и объеме выздоровления.

Разрабатываются системы подсчета баллов тяжести, например с учетом возраста, наличия/отсутствия предшествующей диареи, тяжести болезни. На их основе пытаются предсказать, сможет ли ходить пострадавший через 1, 3 или 6 месяцев. По другой системе используется число дней от начала слабости и поступления в стационар, наличия/отсутствия слабости лицевого нерва, бульбарной симптоматики, тяжести слабости в конечностях для предсказания развития дыхательной недостаточности. Обе шкалы могут помочь в лечении больных с СГБ.

Демиелинизирующий и аксональный варианты течения

С точки зрения гистологии выделяют две группы поражения – острую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию и острую моторную аксональную нейропатию. Географическое распределение различно: в Европе, странах Северной Америке 90% СГБ приходится на демиелинизирующий вариант; в Китае, Японии, Бангладеш, Мексике – 30–65% на аксональный, 22–46% демиелинизурющий. В исследовании, выполненном в Италии, вариант СГБ определяли в соответствии со скоростью проведения по нерву. В результате частота исходно зафиксированного демиелинизрующего варианта СГБ уменьшалась с 67 до 58%, зато СГБ с аксональной дегенерацией увеличивалась с 18 до 38%. Из этого следует рекомендация выполнять неоднократные исследования нервной проводимости.

При острой моторно-сенсорной аксональной полинейропатии имеют место отчетливые признаки вовлечения в процесс чувствительных волокон, хотя и при аксональной нейропатии чувствительные волокна в небольшой степени страдают. Острая моторная нейропатия с нарушением проводимости является нетяжелой формой аксональной острой моторной нейропатии, не прогрессирующей в аксональную дегенерацию.

При локализованных формах СГБ задействованы только некоторые группы нервов: диплегия лицевого нерва с парестезией (локализованная форма демиелинизирующего СГБ), фарингеально-цервикально-брахиальная слабость, острая слабость ротоглоточных, шейных мышц и мышц плеча (локализованные формы аксонального СГБ).

Синдром Миллера-Фишера

Чаще встречается у жителей восточной Азии. Развивается у 20% больных СГБ в Тайване, 25% – Японии. В большинстве случае за 1–3 недели до возникновения клиники поражения нервной системы имеют место признаки инфекции, а в последующем развивается офтальмоплегия или атаксия. По данным одного из исследований в 20% случаев заболеванию предшествовала инфицирование C.jejuni, 8% – H.influenzae.

При синдроме Миллера-Фишера развивается дистальная парестезия. При этом следует исключить стволовой инсульт, энцефалопатию Вернике, миастению в тяжелой форме, ботулизм. Для этого необходимо тщательное клиническое обследование, применение методов нейровизуализации, электрофизиологические исследования. Пик клинических проявлений в среднем развивается через неделю, улучшение начинается через 2 недели. Медиана длительности восстановления атаксии и офтальмоплегии составляет 1–3 месяца. У большинства больных к шестому месяцу все неврологические симптомы исчезают.

Патогенез

Посмертные исследования и корреляция клиники и патологии

В классических случаях выявляются воспалительные инфильтраты, состоящие в основном из Т-клеток и макрофагов, зоны сегментарной демиелинизации, ассоциированные часто с признаками вторичной аксональной дегенерации, обнаруживаемыми в корешках спинного мозга, равно как и в больших и малых моторных и сенсорных нервах. Происходит ранняя активации комплемента, антитела связываются с наружной поверхностью Шванновских клеток, откладываются активированные компоненты комплемента. Активация комплемента, вероятно, запускает фрагментацию миелина. На протяжении первой недели после повреждения миелина, вызванного активацией комплемента, наблюдается инвазия макрофагов.

В секции А показан иммунопатогенез острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатии. Природа аутоантигенов окончательно не известна. Аутоантитела могут связываться с ними в миелиновой оболочке и активизировать систему комплемента. На наружной поверхности Шванновских клеток образуется мембранно-атакующий комплекс (МАК), запускается везикулярная дегенерация. Макрофаги в последующем вторгаются в миелин и, подобно хищникам, поедают остатки миелина.

В секции В показан иммунопатогенез острой моторной аксональной нейропатии. Миелиновые аксоны делятся на четыре функциональных региона: перехваты (узлы) Ранвье, околоузловая зона (параноды), юкстапараноды и межузловая зона. Ганглиозиды GM1 и GD1a хорошо экспрессируются в узлах Ранвье, где расположены потенциал-зависимые натриевые каналы (Nav). Контактин-ассоциированый протеин (Caspr) и потенциал-зависимые калиевые каналы, соответственно, расположены в пара- и юкстапаранодах. Аутоантитела IgG anti-GM1 и  anti-GD1A связываются с аксолеммой узлов, образуется МАК. В результате происходит исчезновение кластеров Nav и отслойка паранодального миелина, что ведет к нарушению нервно-мышечной проводимости и развитию мышечной слабости. На поздней стадии может наступить аксональная дегенерация. Макрофаги вторгаются позднее в периаксональное пространство перехватов, поглощая поврежденные аксоны.

При острой моторной аксональной нейропатии IgG и компоненты активированного комплемента связываются с аксолеммой моторных волокон и перехватами Ранвье, образуется мембранно-атакующий комплекс. В результате после удлинения перехвата развивается аксональная дегенерация моторных волокон без какой-либо инфильтрации лимфоцитами и демиелинизации.

По данным патологоанатомического исследования неврологические проявления синдрома Миллера Фишера частично совпадают с таковыми при СГБ (офтальмоплегия и атаксия – при первом и значительная слабость в конечностях – последнем). Это говорит о том, что доступные иммуногистохимические и электронно-микроскопические исследования четко не разграничивают демиелинизирующий и аксональный варианты СГБ. Патологоанатомические признаки синдрома Миллера Фишера “в чистом виде” не очерчены, потому что почти все больные в конце концов выздоравливают, летальный исход наступает редко.

По Yuki N., Hartung H.-P. Guillain-Barre Syndrome // N. Engl. J. Med. – 2012. – V. 366. – P. 2284–2304.

Набатов Михаил Сергеевич, врач высшей категории, зав. отделением №1 (реанимации) областной инфекционной больницы им. Г.И.Горбачевского, г. Херсон