Абстракт
Стрессовая гипергликемия развивается практически во всех критических состояниях и является маркером тяжести заболевания. Более того, уровень гликемии при поступлении, так же как и средний уровень гликемии за период госпитализации, строго коррелирует с исходом заболевания. Клиницисты, исследователи, должностные лица посчитали данную корреляцию причиной для широкого распространения и принятия протоколов и программ строгого госпитального контроля гликемии. Тем не менее, критическая оценка литературы продемонстрировала, что попытки проведения строгого госпитального контроля гликемии у пациентов, находящихся в ОИТ, и пациентов, не находящихся в ОИТ, не улучшали исход заболевания. Мы полагаем, что гипергликемия и инсулинорезистентность в условиях критического состояния являются эволюционно сохраненными адаптационными реакциями, которые увеличивают вероятность выживания. К тому же, попытки повлиять на огромный комплекс мультисистемной адаптационной реакции могут быть пагубными. В статье рассматривается патофизиология стрессовой гипергликемии и инсулинорезистентности, а также защитная роль стрессовой гипергликемии при критическом состоянии.
В 1878, Claude Bernard описал гипергликемию при геморрагическом шоке [1]; в настоящее время хорошо известно, что критическое состояние или травма могут приводить к развитию гипергликемии, инсулинорезистентности, «непереносимости» глюкозы, собирательное название для которых стрессовая гипергликемия. В многочисленных исследованиях у пациентов, госпитализированных и негоспитализированных в ОИТ, продемонстрирована сильная взаимосвязь между стрессовой гипергликемией и неблагоприятным клиническим исходом, включая смертность, инвалидизацию, длительность пребывания на больничной койке, инфекционные и все другие осложнения [2-5]. Вышеуказанная взаимосвязь выявлена и для уровня гликемии при поступлении и для среднего уровня гликемии за период госпитализации. Клиницисты, исследователи, должностные лица посчитали данную корреляцию причиной для широкого распространения и принятия протоколов и программ строгого госпитального контроля гликемии. Тем не менее, критическая оценка литературы продемонстрировала, что попытки проведения строгого госпитального контроля гликемии у пациентов, находящихся в ОИТ, и пациентов, не находящихся в ОИТ, не улучшали исход заболевания [6-8]. Более того, NICE-SUGAR, большое рандомизированное, мультицентровое исследование, проведенное на 6104 пациентах, показало, что интенсивный контроль гликемии (81-108 мг/дл) увеличивал смертность по сравнению с традиционным/общепринятым уровнем коррекции гликемии [9]. Хотя, NICE-SUGAR протокол был направлен на поддержание гликемии на уровне 144-180 мг/дл, нет оснований полагать, что поддержание гликемии в более либеральных границах между 180 и 220 мг/дл будет лучше (или хуже). Полученная информация наводит на мысль, что уровень гипергликемии связан с тяжестью заболевания и является важным прогностическим маркером. Тем не менее, это не является причиной и следствием. Действительно, Green и коллеги [10] показали, что гипергликемия не являлась предиктором смертности у взрослых пациентов без диабета с сепсисом после нормализации уровня лактата, другого физиологического маркера стресса. Tiruvoipati и коллеги [11] обнаружили, что среди пациентов с септическим шоком смертность была значительно ниже у пациентов, у которых развивалась стрессовая гипергликемия, чем у тех, у которых уровень глюкозы крови был нормальный. Мы полагаем, что гипергликемия и инсулинорезистентность в условиях критического состояния являются эволюционно сохраненными адаптационными реакциями, которые увеличивают вероятность выживания. К тому же, ятрогенные попытки повлиять на огромный комплекс мультисистемной адаптационной реакции могут быть пагубными. Только у пациентов с выраженной гипергликемией (уровень гликемии более 220 мг/дл) может быть польза от умеренной коррекции; тем не менее, данное утверждение не проверено.
Критическое состояние, стрессовая реакция и стрессовая гипергликемия
Стрессовая реакция в значительной степени опосредована гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системой и симпатоадреналовой системой. Вообще, существует зависимость между уровнем стресса и уровнем ответной реакции. Содержание кортизола и катехоламинов коррелирует с видом оперативного вмешательства, тяжестью травмы, Шкалой Ком Глазго и шкалой APACHE [12]. При тяжелом стрессе синтез кортизола может увеличиваться в 10 раз (приблизительно 300 мг кортизола в день) [12]. У пациентов в состоянии шока концентрация адреналина возрастает в 50 раз и норадреналина в 10 раз [13]. Главным источником высвобождаемых катехоламинов является мозговое вещество надпочечников [13]. Адреналэктомия устраняет адреналиновую реакцию (высвобождение адреналина) и притупляет (ослабляет) высвобождение норадреналина в ответ на геморрагический шок [13]. Возросшее высвобождение стрессовых гормонов вызывает множественные эффекты (метаболические, сердечно-сосудистые и иммунные), направленные на восстановление гомеостаза при стрессе. Одновременное и синергичное действие гипоталамо-гипофизарной системы, симпатоадреналовой системы и провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1 и IL-6) приводят к развитию к стрессовой гипергликемии.
Нейроэндокринный ответ на стресс характеризуется чрезмерным глюконеогенезом, гликогенолизом и инсулинорезистентностью [5]. Хотя причиной стрессовой гипергликемии преимущественно является повышенная продукция глюкозы печенью, нежели поврежденная утилизация глюкозы тканями. Метаболический эффекты кортизола включают увеличение концентрации глюкозы крови вследствие активации регулирующих ферментов печеночного глюконеогенеза и подавления захвата глюкозы периферическим тканями, такими как скелетные мышцы [5]. И адреналин, и норадреналин стимулируют печеночный глюконеогенез и гликогенолиз; кроме того, норадреналин имеет дополнительный эффект увеличения поступления глицерола в печень посредством активации липолиза. Инсулинорезистентность периферических тканей также вызывают воспалительные медиаторы, а именно TNF-α, IL-1 и IL-6 и C-реактивный протеин [5]. Также полагают, что ключевую роль в развитии инсулинорезистентности играет нарушенное высвобождение адипокинов (увеличение Zn-α2-гликопротеина и уменьшение адипонектина) их жировой ткани при критическом состоянии [14]. Степень активации стрессовой реакции и выраженности стрессовой гипергликемии связана с мощностью стрессовых факторов и их типом. Hart коллеги [15] продемонстировали, что кровотечение, гипоксия и сепсис являются одними из тех стрессовых факторов, которые вызывают наибольшее повышение уровня адреналина и норадреналина. В обзоре литературы мы продемонстрировали большие межвидовые различия в степени активации гипоталамо-гипофизарной системы, также мы показали, что у человека отмечается наибольшее повышение уровня кортизола [16].
Легкая и умеренная стрессовая гипергликемия является защитной реакцией при стрессе и критическом состоянии
Стрессовая гипергликемия и инсулинорезистентность являются эволюционно сохраненными реакциями, которые увеличивают вероятность выживания во время стресса [17]. У насекомых, червей и всех позвоночных, включая рыб, во время стресса развивается стрессовая гипергликемия [17,18]. В экспериментах на животных назначение гипертонического раствора глюкозы при геморрагическом шоке увеличивало сердечный выброс, артериальное давление и улучшало выживаемость [19]. В этих экспериментах назначение аналогичных по осмолярности доз натрия хлорида и маннитола, которое сопровождалось большим объемом инфузии, не вызывало устойчивого повышения артериального давления и не улучшало выживаемость.
В значительной степени глюкоза утилизируется инсулин-независимыми тканями, такими как центральная и периферическая нервная система, костный мозг, белыми и красными кровяными клетками и ретикулоэндотелиальной системой [20]. Установлено, что в состоянии покоя инсулин-независимое потребление глюкозы составляет 75–85% от общего потребления глюкозы. Глюкоза является основным энергетическим субстратом для мозга. Захват клетками глюкозы опосредуется плазменными мембранными транспортерами глюкозы (GLUT), которые облегчают движение глюкозы по градиенту концентрации сквозь неполярную липидную клеточную мембрану [20]. Эти транспортеры есть членами структурно связанного семейства транспортеров глюкозы, которые имеют неоднородное распределение в организме. Несмотря на то, что в геноме человека идентифицировано 14 изоформ GLUT, захват глюкозы per se опосредуется GLUT-1, GLUT-3 и GLUT-4 в разных тканях. Инсулин увеличивает перенос GLUT-4 из внутриклеточных хранилищ на клеточную мембрану, и, таким образом, увеличивает GLUT-4-опосредованный транспорт глюкозы [20]. Показано, что при ожогах и сепсисе увеличивается экспрессия GLUT-1 мРНК и уровня белка в клетках мозга и макрофагах [21,22]. Соответственно, стресс и воспалительная реакция вызывают снижение переноса GLUT-4 на клеточную мембрану. Возможно, что провоспалительные медиаторы, особенно TNF-α, и IL-1 ответственные за обратный эффект экспрессии (переноса) транспортеров глюкозы на клеточную мембрану (рис. 2) [5]. Повышенная концентрация TNF-α напрямую вмешивается в передачу в передачу инсулинового сигнала посредством фосфорилирования разнообразных молекул вдоль пути передачи инсулинового сигнала. При инфекционном процессе up-регуляция GLUT-1 и down-регуляция GLUT-4 может играть роль в перераспределении глюкозы от периферических тканей к клеткам иммунной системы и клеткам нервной системы.
Для того чтобы глюкоза достигла клеток при условии сниженного кровотока (ишемия, сепсис), должна произойти диффузия по градиенту концентрации от тока крови через интерстициальное пространство в клетки. Движение глюкозы целиком зависит от градиента концентрации, и, таким образом, для преодоления расстояния и адекватной доставки концентрация глюкозы в начале пути (кровь) должна быть выше. Стрессовая гипергликемия приводит к «новому углеводному равновесию (балансу)», которое создает более высокий «диффузионный градиент концентрации глюкозы», что увеличивает захват глюкозы клетками на фоне уменьшенного кровотока [23]. Эти данные наводят на мысль, что умеренная гипергликемия (глюкоза крови 140-220 мг/дл) увеличивает захват глюкозы клетками без развития гиперосмолярности. Более того, острая гипергликемия может защищать от гибели клетки при ишемии; это объясняется активацией анти-апоптотических механизмов и ангиогенеза. На модели инфаркта миокарда у мурен, Maltifano и коллеги [24] показали, что гипергликемия увеличивала содержание клеточных факторов выживания (индуцируемый гипоксией фактор-1α, сосудистый эндотелиальный фактор роста), снижала выраженность апоптоза, уменьшала размер инфаркта и улучшала систолическую функцию. В этом исследовании гипергликемия приводила к увеличению плотности (густоты) капилляров и уменьшению фиброза. Исследования in vitro и in vivo показали, кардиомиоциты, дополненные высококонцентированным раствором глюкозы без инсулина, резистентны к таким патологическим процессам как ишемия, гипоксия и перегрузка кальцием [25].
Макрофаги играют центральную роль в ответе организма на травму, инфекцию сепсис. Активность макрофагов включает презентацию антигенов, хемотаксис, фагоцитоз, бактерицидную активность, секрецию цитокинов и заживление ран. Глюкоза является основным метаболическим субстратом для макрофагов и достаточной приток глюкозы является краеугольным камнем для нормального функционирования макрофагов. Для синтеза активных радикалов кислорода, оксида азота и супероксида макрофагам и нейтрофилам необходим НАДФН. Метаболизм глюкозы через пентозофосфатный путь обеспечивает необходимое количество метаболитов для синтеза НАДФН. При ожогах, травме и сепсисе инсулиннезависимый захват глюкозы клетками возрастает. Богатые макрофагами ткани играют большую роль в увеличенном захвате глюкозы тканями [26,27]. Указанные данные предполагают, что возросшие энергозатраты активированных макрофагов и нейтрофилов при инфекции или травме регулируются усиленным захватом глюкозы клетками, что, в свою очередь, обусловлен увеличенным диффузионным градиентом глюкозы и повышенной экспрессией транспортеров глюкозы. Таким образом, нормализация уровня глюкозы может одновременно нарушать функции иммунной системы и головного мозга во время кризиса. Более того, две независимые группы исследователей, используя микродиализ и соотношение пируват/лактат, показали, что попытки нормализации уровня глюкозы крови у больных в критическом состоянии с травмой головного мозга были связаны с более высоким риском критического уменьшения содержания глюкозы в головном мозгу и более выраженной энергетической недостаточностью [28,29]. Аналогично, Duning и коллеги [30] продемонстрировали, что гипогликемия ухудшает нейрокогнитивную дисфункцию, которая вызвана критическим состоянием. Во многих исследованиях показано, что даже умеренная гипогликемия губительна и увеличивает смертность у пациентов в критическом состоянии [31,32]. В заключении, эти данные наводят на мысль, что стрессовая гипергликемия является источником энергетического субстрата для иммунной системы и головного мозга во время стресса, и что попытки вмешаться в эту эволюционно сохраненную адаптационную реакцию могут быть опасными.
Отрицательный эффект хронической гипергликемии и положительный эффект острой гипергликемии: равновесие между добром и злом
Хроническая гипергликемия у пациентов с диабетом связана с множеством опасных осложнений. Неблагоприятные эффекты хронической гипергликемии обусловлены провоспалительным, протромботическим и прооксидантным эффектом повышенного уровня глюкозы. Brownlee [33] предложил унифицированный механизм отдаленных осложнений при диабете – чрезмерная продукция супероксида митохондриальной электронной цепью. Продолжительность и степень гипергликемии являются ключевыми при определении – обладает ли гипергликемия защитными свойствами или же является неблагоприятной. Данное утверждение подтверждается на многочисленных экспериментальных моделях. Острая гипергликемия ограничивает повреждение миокарда при гипоксии [34]; хотя хроническая инфузия кардиомиоцитов концентрированным раствором глюкозы увеличивает частоту гибели клеток [35]. Данный вопрос был поставлен в исследовании Xu и коллег [36], которые измеряли размер зоны инфаркта в бассейне левой коронарной артерии после ишемического/реперфузионного повреждения вследствие «короткого» (4 недели) и «длительного» (20 недель) периода гипергликемии. В этом исследовании количество погибших кардиомиоцитов было меньше в группе короткой гипергликемии, в группе длительной гипергликемии было больше. Кроме того, отмечено, что уровень сигнал-регулируемой киназы ½ (СРК ½), которая играет важную роль в клеточной пролиферации и синтезе протеина, увеличивается при «короткой» гипергликемии и снижается при «длительной» гипергликемии. В аналогичном исследовании Ma и коллеги [25] показали, что 2 недели стрептозоцин-индуцированного диабета уменьшали уровень про-апоптотических сигналов и размер зоны инфаркта по сравнению с группой крыс, у которых был диабет в течение 6 недель или имела место нормогликемия. В этом исследовании фосфорилирование протеинкиназы значительно увеличивалось после 2 недель диабета. Хотя после 6 недель диабета, по сравнению с группой диабета в течение 2 недель, возрастал уровень перекисного окисления липидов, а уровень сосудистого эндотелиального фактора роста и оксида азота плазмы снижался. Эти исследования отличаются от исследований Van der Berghe и коллег [37,38], которые на экспериментальной модели показали, что острая гипергликемия вызывает митохондриальную и органную дисфункцию. Аналогично ключевому исследованию данной группы ученых, проведенному в группе больных в критическом состоянии [39], это может быть объяснено тем, что группа животных получала парентеральное питание. Парентеральное питание вызывает перегрузку клеток глюкозой и является независимым предиктором повышения смертности [40-42].
Вышеизложенные данные наводят на мысль, что острая гипергликемия может обладать защитными свойствами вследствие повышения пластичности клеток и сопротивляемости клеток к ишемии и гипоксии. Возможно, хотя не доказано, что стрессовая гипергликемия (глюкоза крови > 220 мг/дл) может быть губительна. Из-за влияния на осмолярность острая гипергликемия может приводить к нарушению водного обмена. Кроме того, тяжелая гипергликемия превышает почечный порог для глюкозы, это приводит к осмотическому диурезу и гиповолемии. Тем не менее, не ясно, какой уровень гипергликемии является критическим. Скорее всего, тяжелая стрессовая гипергликемия чаще может развиваться у пациентов с исходной нарушенной толерантностью к глюкозе [43].
Исследование Leuven и контроль гликемии в ОИТ
В 2001 году Van der Berghe и сотрудники [39] опубликовали «Leuven исследование интенсивной инсулинотерапии», в котором они показали, что строгий контроль гликемии (целью являлась гликемия 70-110 мг/дл), используя интенсивную инсулинотерапию, улучшал исход у хирургических пациентов в критическом состоянии. Результаты данного одноцентрового, «неслепого», «исследователь-посвященного» до сих пор не воспроизведены.
Это исследование имеет ряд серьезных оговорок, касаемо биологической достоверности результатов [8,44]. На основании вышеуказанного исследования строгий контроль гликемии был быстро принят как стандарт терапии в ОИТ во всем мире. Далее строгий контроль гликемии стал распространяться из ОИТ в специализированные хирургические отделения, отделения общего профиля и даже в операционные. Без сколь-нибудь заслуживающих доверия данных о том, что интенсивный контроль гликемии улучшает исходы у госпитализированных пациентов, он стал широко распространенным увлечением, кроме того, интенсивный контроль гликемии стал использоваться как маркер качества проводимого лечения. Не далее как в 2012 году в Руководстве Endocrine Society Clinical Practice по коррекции гипергликемии у госпитализированных пациентов заявлено, «обсервационные и рандомизированные контролируемые исследования показали, что улучшение контроля гликемии приводят к снижению количества внутрибольничных осложнений», а также эти исследования обеспечивают убедительные рекомендации для проведения контроля гликемии [45]. В Клиническом Практическом руководстве Американского Колледжа Интенсивной Терапии (Clinical Practice Guidelines of American College of Critical Care Medicine) 2012 года говорится, что при уровне глюкозы крови > 150 мг/дл необходимо начинать мероприятия для поддержания гликемии ниже этого уровня у большинства больных, и <180 мг/дл у всех больных [46]. Мы полагаем, что по очевидным причинам данные рекомендации и утверждения не содержат научного обоснования, и могут быть потенциально опасны для пациентов.
Заключение
Хотя существует взаимосвязь между выраженностью гипергликемии и неблагоприятным исходом, данных, которые демонстрируют эту причинно-следственную связь мало. Результаты рандомизированных контролируемых исследований не подтверждают эффективность интенсивной инсулинотерапии. К тому же, улучшение терапии пациентов в критическом состоянии посредством коррекции легкой или умеренной гипергликемии лишены биологического обоснования. Мы являемся сторонниками стандартной терапии (желаемый уровень гликемии между 145 и 180 мг/дл), что является результатом исследования NICE-SUGAR, с более лояльной (толерантной) коррекцией стрессовой гипергликемии (желаемый уровень гликемии между 180 и 220 мг/дл).
По Marik P.E., Bellomo R. Stress hyperglycemia: an essential survival response!// Crit. Care. – 2013, 17:305.
Подготовил Лисянский М.С. – отделение интенсивной терапии нейрохирургического профиля Киевской городской больницы скорой медицинской помощи