Современный взгляд на отравление парацетамолом обобщен Femer R.E. и соавт., 2011 (1). Основные положения следующие.
Парацетамол (ацетоминофен) эффективный аналгетик с незначительным количеством побочных эффектов при использовании в рекомендованных дозах (табл. 1). В то же время отравление парацетамолом – потенциально летальное состояние. В Великобритании и США является ведущей причиной острой недостаточности печени.
Табл. 1. Рекомендованные максимальные дозы парацетамола
|
Возраст |
Максимальная однократная доза |
Минимальный интервал между отдельными приемами (час) |
Максимальная доза на протяжении 24 ч |
| Взрослые |
1 г |
4 |
4 г |
| Дети 6–12 лет |
500 мг |
4 |
2 г |
| Дети 1–5 лет |
240 мг |
4 |
960 мг |
| Дети 3–12 мес |
120 мг |
4 |
480 мг |
В токсических дозах парацетамол повреждает печень. Это связано с его метаболитом – N-ацетил-р-бензохинонимин (NAPQI, от англ. N-acetyl-p-benzoquinineimine). Последний образуется при окислении парацетамола ферментами системы Р-450. NAPQI связывается с сульфгидрильными группами, донатором которых может быть глютатион. При исчерпании запасов глютатиона NAPQI связывается с белками клетки печени, вызывая их повреждение с участием свободных радикалов. Риск токсических эффектов парацетамола увеличивается при уменьшении запасов глютатиона и/или ускорении превращения парацетамола с ускоренным образованием его метаболитов (табл. 2).
Табл. 2. Факторы риска поражения печени после передозировки парацетамола
|
Патогенетический механизм |
Факторы риска |
| Истощение запасов глютатиона | – Недостаток питания (например, отказ от приема пищи из-за зубной боли или голодание более одного дня)
– Расстройства пищевого поведения (анорексия или булимия) – Нарушение пищеварения или муковисцидоз у детей – СПИД – Кахексия – Алкоголизм
Клинические ключевые аспекты диагностики: анамнез, низкий индекс массы тела, положительные кетоновые тела в моче, низкая концентрация мочевины в крови |
| Индукция ферментов печени | – Длительный прием препаратов, активирующих ферменты печени: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифампицин, эфавиренц, невирапин
– Регулярный прием этанола в дозах, превышающих рекомендованные
Кинические ключевые аспекты диагностики: анамнез, отклонения от нормы функциональных тестов печени, увеличение международного нормализованного соотношения, увеличение гамма-глютамил транспептидазы. Нарушение функции печени или почек при осмотре |
Отравление парацетамолом ведет к поражению печени. Клинически и лабораторные очевидные симптомы появляются через 24 ч и более. До этого – тошнота, рвота, при приеме массивных доз – лактатацидоз и кома. В тяжелых случаях возможно сочетание с недостаточностью почек. Дисфункция почек в изолированном виде встречается крайне редко, обычно при истощении запасов глютатиона или приеме нефротоксических веществ, а также на фоне дегидратации или исходной недостаточности почек.
Антидотом при отравлении парацетамолом является ацетилцистеин. В соответствии с существующими представлениями он является поставщиком сульфгидрильных групп, с которыми взаимодействует основной токсический метаболит парацетамола. Ацетилцистеин вводится внутривенно в виде трех последовательных введений различных доз препарата (табл. 3). В соответствии с наблюдениями препарат эффективен при введении в течение 8 ч после приема парацетамола, в последующем его эффективность уменьшается; ацетилцистеин эффективен даже при развитии энцефалопатии. При отсутствии повреждения печени основанием для введения ацетилцистеина является анализ риска гепатаргии. Для этого после регистрации концентрации препарата в крови используются номограммы риска поражения печени (одна из которых представлена Femer R.E. и соавт. [1]). При невозможности оценить риск или неуверенности в результатах его определения целесообразно относить пациента в группу высокого риска. Предпочтительнее курировать пациента в соответствии с консультативными рекомендациями локального токсикологического центра. Повсеместное применение ацетилцистеина не поддерживается.
Полноценной информации о необходимых дозах ацетилцистеина и скорости его введения нет. Поскольку побочные эффекты чаще всего развиваются сразу после начала введения ацетилцистеина, существуют рекомендации о введении первой дозы в течение более длительного интервала времени – 1 час. Значение этого неясно.
Табл. 3. Рекомендуемые дозы ацетилцистеина при отравлении парацетамолом у взрослых
|
Рекомендованные последовательно вводимые дозы * |
Доза в соответствии с массой тела пациента |
||
|
70 кг |
110 кг |
140 кг ** |
|
| 150 мг/кг в 200 мл в течение первой четверти часа |
10,5 г |
16,5 г |
16,5 г |
| 50 мг/кг в течение последующих 4 ч в 500 мл |
3,5 г |
5,5 г |
5,5 г |
| 100 мг/кг в течение последующих 16 ч в 1000 мл |
7 г |
11 г |
11 г |
| Суммарная доза (300 мг/кг в течение 20 ч) |
21 г |
33 г |
33 г |
* Ацетилцистеин в растворе 5% глюкозы
** При расчете дозы больному с ожирением рекомендуется выбрать дозы, рекомендованные для массы тела 110 кг
После введения ацетилцистеина регистрируют лабораторные критерии функции печени. В некоторых центрах также определяют концентрацию парацетамола в крови, поскольку большая концентрация препарата может означать сохранение риска повреждения печени. В соответствии с рекомендациями, принятыми в Великобритании, если международное нормализованное соотношение более 1,3 или трансаминазы повышены в два раза от исходного уровня, необходимо продолжить введение антидота в дозе 100 мг/кг в течение 16 ч до достижения приемлемого результата.
Обеспечивается также общепринятая терапия отравлений, поражения функции печени, в случае развития – недостаточности функции почек и других органов и систем.
Основным побочным эффектом ацетилцистеина является анафилактоидная реакция. Для оказания помощи используются общепринятые мероприятия. По мере угасания реакции необходимо обеспечить введение ацетилцистеина должным образом, возможно, с меньшей скоростью (например, 50 мг/кг×час).
Причины летальных исходов при отравлении парацетамолом, несмотря на адекватную терапию: запоздалая помощь; ошибка в расчете принятой дозы парацетамола, в том числе неучтенность содержания парацетамола в комбинированных препаратах; ошибка в оценке риска поражения печени; ошибка в определении концентрации парацетамола в крови (в том числе при переводе концентрации моль/л в мг/л и наоборот [151 мг = 1 ммоль]; отсроченной абсорбции парацетамола из желудочно-кишечного тракта в связи с одновременным приемом кодеина, препаратов с антихолинергическим эффектом, которые замедляют продвижения пищевого комка); отмена антидота в связи с оценкой неиммунологических побочных реакций на антидот как анафилаксии.
1. Femer R.E., Dear J.W., Bateman D.N. Management of paracetamol poisoning // BMJ. – 2011. – V. 342. – d2218.
Проф. Беляев А.В.