Головной мозг плода и новорожденного обезьян чувствителен к нейроаптоптогенному действию кетамина. При этом выявляются различия между головным мозгом плода и новорожденного. Это доказывают Brambrink A.M. и соавт. в исследовании, результаты которого опубликованы в Anesthesiology (1).
Авторы преследовали цель определить апоптогенный потенциал кетамина по отношению к головному мозгу с незавершенным синаптогенезом при внутривенном введении препарата в течение 5 ч беременным макакам и новорожденным обезьянам на 6 день после рождения. Беременным кетамин вводили в дозе 10 мг/кг массы тела с последующей инфузией 10–85 мг/кг/час в течение 5 ч на фоне искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Препарат новорожденным вводили внутривенно в дозе 20 мг/кг с последующей инфузией 20–50 мг/кг/час на протяжении 5 ч на фоне ИВЛ. Анализировали нейроаптоптоз при секционном исследовании, при этом регистрировали активированную каспазу 3, что позволяет оценить количество погибающих нервных клеток.
Применение кетамина у беременных сопровождалось увеличением клеток ЦНС в состоянии нейроапоптоза у плодов практически в 4,9 раза. Поражен был весь головной мозг. При этом наиболее уязвимыми регионами оказались мозжечок, хвостатое ядро, putamen, nucleus accumbens.
Нейроапоптоз ЦНС у плода после применения кетамина у беременной. Выявляется большая плотность поражения лобных долей, cingulated, височной зоны, таламуса, caudate nucleus, putamen, globus pallidus, amygdale.
Применение кетамина у новорожденных сопровождалось увеличением клеток ЦНС в состоянии нейроаптоптоза в 3,83 раза. Препарат вызывал менее распространенное поражение в сопоставление с головным мозгом плода. Основное отличие заключалось в том, что подкорковые структуры и основание головного мозга в большей степени поражалось у плода.
Нейроаптоптоз ЦНС у новорожденного после применения кетамина. Плотность аптоптоза уменьшена в сопоставлении с головным мозгом плода. В то же время высока плотность в базальных ганглиях, включая caudate nucleus, globus pallidus, таламус.
Кетамин вводили методом титрования фармакологического эффекта до достижения однотипной клинической картины. При этом, чем больше была доза кетамина, тем больше была выражена степень нейроаптоптоза.
Авторы сопоставляют полученные данные с ранее ими же зафиксированными (2) при использовали изофлюрана (рис. 3). Применение изофлюрана сопровождалось нейроаптоптозом в височных и затылочных долях, поражая слои II и IV височной коры и II и V – зрительной зоны.
Нейроапоптоз ЦНС у новорожденного после применения кетамина и изофлюрана.
Авторы приходят к заключению, что применение кетамина, обладающего свойствами NMDA-антагониста, в течение 5 ч достаточно для индукции нейроаптоптоза в головном мозгу плода и новорожденного. Степень аптоптоза в 2,2 раза больше в мозгу у плода в сопоставлении с новорожденным.
Значение представленных результатов исследования в следующем.
1. Они пополняют портфолио ранее выполненных, в которых анализируется апоптогенный потенциал средств, применяемых в анестезиологии.
2. Ранее показано, что минимальная длительность контакта кетамина и нервной ткани для индукции нейроапоптоза лежит в интервале 3–9 ч (3). Brambrink A.M. и соавт. доказывают, что 5 ч контакта вызывает нейроаптоптоз.
3. Кетамин обладает свойствами NMDA антагониста. Алкоголь обладает такими же свойствами. Таким образом, полученные при исследовании кетамина данные можно экстраполировать на результаты злоупотребления беременной алкоголем. Приведенные данные также иллюстрируют, что происходит с головным мозгом плода при злоупотреблении беременной кетамином. Иными словами, представленные данные являются наглядной иллюстрацией последствий злоупотребления для социума.
1. Brambrink A.M., Avidan M.S., Farber N.B. et al. Ketamine-induced neuroapoptosis in the fetal and neonatal rhesus macaque brain // Anesthesiology. – 2012. – V. 116. – P. 372–384.
2. Brambrink A.M., Everts A.S., Avidan M.S. et al. Isoflurane-induced neuroapoptosis in the neonatal rhesus macaque brain // Anesthesiology. – 2010. – V. 112. – P. 834–841.
3. Slikker W. Jr., Zou X., Hotchkiss C.E. et al. Ketamine-induced neurinal cell death in the perinatal rhesus monkey // Toxicol. Sci. – 2007. – V. 98. – P. 145–158.
Проф. Беляев А.В.