ФИЗИОЛОГИЯ ЛИХОРАДОЧНОЙ РЕАКЦИИ
Следует подчеркнуть, что лихорадка сама по себе не является заболеванием, а в действительности представляет собой физиологический механизм, который позитивно сказывает на сопротивлении инфекции. Лихорадочная реакция замедляет рост и репродукцию бактерий и вирусов, интенсифицирует образование нейтрофилов и пролиферацию Т-лимфоцитов, повышает эффективность острофазных реакций. Степень повышения температуры не всегда коррелирует с тяжестью заболевания. В большинстве случаев лихорадочная реакция кратковременна, сама по себе носит доброкачественный характер и в действительности может способствовать усилению защитных свойств организма. Результаты исследований показывают позитивное влияние лихорадочной реакции на ряд компонентов иммунной системы. В небольшом количестве наблюдений выявлено, что лихорадочная реакция способствует более быстрому выздоровлению при вирусных инфекциях, хотя лихорадочная реакция для детей может быть и дискомфортна. Данные об увеличении риска осложнений при определенных типах инфекционного процесса в случаях применения с лечебной целью антипиретиков, в частности ибупрофена и его комбинации с ацетоминофеном, не убедительны. К положительным последствиям уменьшения гипертермии относятся купирование у пациента дискомфорта, уменьшение неощутимых потерь жидкости с возможным уменьшением формирования дегидратации. К возможным неблагоприятным последствиям уменьшения гипертермии относятся задержка в выявлении основного диагноза, начале этиотропной терапии и возможность токсических реакций на лекарственные средства.
Отсутствуют научные факты, что у детей с лихорадочной реакцией (в отличие от гипертермии) повышен риск неблагоприятных последствий, таких как поражение головного мозга. Лихорадка является часто встречающимся и нормальным физиологическим ответом, который приводит к смещению «установочной точки» гипоталамуса в ответ на эндогенные и экзогенные пирогенны. В противоположность этому, гипертермия является редкой и патологической реакцией с нарушением нормального гомеостаза (отсутствие смещения установочной точки гипоталамуса), что приводит к теплообразованию, превосходящего способность организма к теплоотдаче. Характерными чертами гипертермии являются горячая и сухая кожа, дисфункция центральной нервной системы, что ведет к делирию, судорогам, коме. При гипертермии необходимо немедленное вмешательство, поскольку при температуре тела более 41–42оС начинают развиваться неблагоприятные физиологические последствия. Исследования у работников системы здравоохранения (включая врачей) выявили: большинство из них считают, что риск неблагоприятных последствий, связанных с повышением температуры тела, увеличивается при температуре более 40оС. Но основания для такого заключения отсутствуют. Ребенок с температурой 40оС, повышение которой связано с заболеванием, сопровождающимся лихорадочной реакцией, в достаточной степени отличается от ребенка с температурой 40оС, связанной с тепловым ударом. Таким образом, экстраполирование исхода одного состояния на другое является спорным шагом.
ЗАДАЧИ ЛЕЧЕНИЯ
Применение антипиретиков при лихорадочной реакции у ребенка следует начинать с рассмотрения конечных задач терапии. При консультации в качестве семейного доктора врачу следует в большей степени сосредоточиться на комфорте ребенка и симптомах тяжести заболевания, а не на достижении нормотермии. Основной целью терапии ребенка с лихорадочной реакций следует расценивать улучшение общего комфорта ребенка. Большинство наблюдений педиатров, небольшой объем научных данных свидетельствуют, что у детей с лихорадочной реакцией нарушена активность, сон, поведение на фоне уменьшения пероральных поступлений. К сожалению, весьма мало клинических исследований, в какой степени антипиретики купируют дискомфорт, связанный с лихорадочной реакцией или заболеванием. Не ясно, улучшается ли комфорт при нормализации температуры тела, поскольку мероприятия по внешнему охлаждению (такие как протирание охлажденными губками) могут уменьшать температуру тела без улучшения комфорта. Протирание спиртом не является приемлемым методом охлаждения, поскольку в соответствии с опубликованными данными при этом возможно возникновение побочных эффектов, связанных с системной абсорбцией спирта. Более того, антипиретики обладают другими клиническими свойствами, включая обезболивание, что может потенцировать их суммарный клинический эффект. Вне зависимости от того, каков точный механизм действия, многие врачи продолжают поощрять использование антипиретиков, опираясь на позицию, что основными позитивными последствиями являются улучшение комфорта и сопутствующее этому улучшение активности и питания, уменьшение раздражительности. Поскольку эти эффекты являются основными позитивными последствиями терапии антипиретиками, очень важно нацелить родителей на мониторинг активности, наблюдение за симптомами тяжести заболевания и адекватный прием жидкости для обеспечения гидратации.
Желание улучшить суммарный комфорт ребенка с лихорадочной реакцией должен быть сбалансирован с желанием просто снизить температуру тела. Хорошо документированы существенные опасения части родителей, медицинских сестер и врачей относительно возможных побочных эффектов лихорадки, что привело к возникновению в литературе термина “фобия лихорадки”. Наиболее часто выявляемым серьезным опасением среди оказывающих помощь и работников системы здравоохранения является то, что высокая температура тела при лихорадочной реакции на фоне отсутствия лечения сопровождается судорогами, повреждением головного мозга, летальным исходом. Контраргументом этой позиции является то, что созданием необоснованного опасения относительно данных предполагаемых неблагоприятных последствий лихорадочной реакции, для которых четкая взаимосвязь не установлена, врачи способствуют чрезмерному желанию родителей достичь нормотермии агрессивным лечением лихорадочной реакции у таких детей.
Отсутствуют научно обоснованные данные, что уменьшение температуры тела при лихорадочной реакции снижает летальность или осложнения от заболеваний, сопровождающихся лихорадкой. Возможным исключением из этого могут быть дети с хроническим заболеваниями, которые могут вести к ограничению метаболических резервов, или дети в критическом состоянии, поскольку у них может отсутствовать способность перенести повышенный метаболический запрос при лихорадке. Наконец, отсутствуют научно обоснованные данные, что терапия антипиретиками уменьшает вероятность рецидива судорог.
Несмотря на недостаточную доказательную базу, многие педиатры повсеместно рекомендуют премедикацию ацетоминофеном или ибупрофеном до иммунизации пациента с целью уменьшения дискомфорта, связанного с инъекцией и последующей местной реакцией, а также для минимизации ответной реакции в виде лихорадки. Более того, в соответствии с результатами одного недавно выполненного исследования предполагается возможность уменьшения иммунного ответа на вакцинацию при раннем назначении антипиретиков.
Хотя в доступной литературе данные о действительных рисках лихорадочной реакции и позитивных последствиях терапии антипиретиками отсутствуют, общепризнано, что улучшение состояния комфорта у пациента является обоснованной целью терапии. Более того, в настоящее время отсутствуют обоснованные данные, что уменьшение температуры само по себе должно быть основной целью терапии антипиретиками.
АЦЕТОМИНОФЕН
После достаточно убедительных данных о связи приема салицилатов и синдрома Рея ацетоминофен существенным образом заменил аспирин как препарат для исходной терапии лихорадочной реакции. Ацетоминофен в дозах 10–15 мг/кг на один прием каждые 4–6 ч перорально, в целом, расценивается как безопасный и эффективный. Обычно антипиретический эффект развивается в течение 30–60 мин; примерно 80% детей ощутят снижение температуры в пределах данного интервала времени
Были предложены альтернативные режимы дозирования. Но отсутствуют бесспорные данные, что использование исходной нагрузочной дозы или пероральным (30 мг/кг на прием), или ректальным (40 мг/кг на прием) путем увеличивает антипиретический эффект. Увеличение дозы для ректального введения часто используется интраоперационно, но не может быть рекомендованным в повседневной клинической практике. Применение более высокой нагрузочной дозы в клинической практике может увеличить возможные риски нарушения дозирования препарата, что ведет к появлению гепатотоксических эффектов; поэтому такие дозы не рекомендуются.
Сообщения о гепатотоксичности ацетоминофена в рекомендованных дозах редки. Гепатотоксические эффекты чаще всего развиваются в случаях острой передозировки препарата. Кроме этого, существуют опасения относительно возможности связанного с ацетоминофеном гепатита при хронической передозировке препарата. Наиболее чаще описываемый сценарий – дети, которые многократно получали препарат в супратерапевтических дозах (т. е. > 15 мг/кг на прием) или в адекватных дозах, но с интервалом времени между ними менее 4 ч, что привело к дозе более 90 мг/кг/сутки в течение нескольких суток. Назначение ацетоминофена в форме для взрослого ребенку может приводить к приему препарата в супратерапевтической дозе. В одном описании серии случаев половина детей с гепатотоксическими эффектами получили ацетоминофен в виде препарата для взрослых.
Одним из опасений при использовании ацетоминофена является его влияния на течение астмы. Симптомы астмы были описаны при использовании ацетоминофена, но причинная связь не продемонстрирована.
ИБУПРОФЕН
Применение ибупрофена для терапии лихорадочной реакции продолжает расти, поскольку считается, что он снижает температуру тела на более длительный интервал времени. Исследования, в которых сравнивались ибупрофен и ацетоминофен, дали противоречивые результаты. Общее мнение таково, что оба препарата более эффективны, чем плацебо, в снижении температуры тела при лихорадочной реакции, и ибупрофен (10 мг/кг на прием), как минимум, также эффективен, а возможно и более эффективен, чем ацетоминофен (15 мг/кг на прием) в снижении температуры тела при назначении препаратов в виде однократного приема или повторных приемов. Данные также свидетельствуют, что степень повышения температуры тела при лихорадке и возраст ребенка (а не конкретный препарат) могут быть основными детерминантами эффективности терапии антипиретиками; при высокой степени гипертермии и у детей старше 6 лет эффективность антипиретической терапии уменьшена. Исследования, сравнивающие влияние ибупрофена в сопоставлении с ацетоминофеном на поведение ребенка и состояние его комфорта, в целом, отсутствуют.
Отсутствуют научно обоснованные данные, свидетельствующие о существенной разнице в безопасности ибупрофена в сопоставлении с ацетоминофеном в стандартных дозах у исходно практически здоровых детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет при заболеваниях, сопровождающихся лихорадочной реакцией. Аналогично другим нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), ибупрофен может вызывать гастрит, хотя отсутствуют данные, предполагающие, что подобный эффект развивается часто при острых ситуациях, таких как заболевания с лихорадочной реакцией. Но имели место сообщения о случаях кровотечения, гастритов, язв желудка, двенадцатиперстной кишки и пищевода при использовании большинства НПВС, включая ибупрофен, даже при использовании в принятых антипиретических и аналгетических дозах. Считается, что ибупрофен не усугубляет симптомы астмы.
Поднят вопрос о нефротоксичности ибупрофена. В многочисленных сообщениях о случаях у детей с заболеваниями, сопровождающимися лихорадочной реакцией, развивалась почечная недостаточность при использовании ибупрофена или других НПВС. Таким образом, рекомендуется соблюдать осторожность при использовании ибупрофена у детей с дегидратацией или серьезными заболеваниями. У детей с дегидратацией значение синтеза простагландинов в качестве механизма поддержания адекватного кровотока в почках увеличивается. Применение ибупрофена или любого другого НПВС оказывает влияние на эффекты простагландинов на почки, что ведет к уменьшению почечного кровотока и возможности возникновения или усугубления дисфункции почек. Но определить истинную частоту почечной недостаточности, связанной с применением ибупрофена при кратковременном использовании препарата, сложно, поскольку этот эффект системно не исследовался или сообщения о таких исследованиях не публиковались. К детям с максимальным риском нефротоксических эффектов ибупрофена относятся пациенты с дегидратацией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, исходными заболеваниями почек или при одновременном назначении других нефротоксических препаратов. Другой возможной группой риска являются грудные дети младше 6 мес из-за возможности особенностей фармакокинетики ибупрофена или возрастных особенностей функции почек. Недостаточно данных в поддержку специальных рекомендаций по использованию ибупрофена для терапии лихорадки или боли у детей грудного возраста младше 6 мес (существуют данные по дозировке для закрытия артериального протока у новорожденных), но во вкладыше в упаковке значится “спросить доктора” в отношении рекомендации по использованию препарата в данной возрастной группе. Другим возможным риском, связанным с использованием ибупрофена, является возможность связи препарата с инвазивным инфицированием стрептококками группы А при ветряной оспе. Но на момент подготовки данного руководства имеет место дефицит данных в поддержку причинной связи между приемом ибупрофена и заболеваниями, связанными с инвазивным поражением стрептококками группы А.
ПЕРЕМЕННАЯ ИЛИ КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Часто используемым практическим подходом терапии лихорадочной реакции является переменное или комбинированное использование ацетоминофена и ибупрофена. В исследовании 256 родителей и оказывающих помощь людей в 67% случаях были приведены данные о переменном использовании ацетоминофена и ибупрофена для терапии лихорадки, 81% из них констатировали о следовании совету представителя системы здравоохранения или педиатра. Чаще других указывался временной интервал 4 ч. Но родители приводили данные о переменной терапии каждые 2, 3, 4, 6 ч, что предполагает отсутствие общей позиции относительно дозирования препаратов.
На момент подготовки сообщения было выявлено 5 исследований, сравнивающих переменное применение ибупрофена и ацетоминофена в сопоставлении с применением или ацетоминофена, или ибупрофена в качестве монотерапии. Вначале изменения температуры были сопоставимыми во всех группах в данных исследованиях вне зависимости от терапии. Но через 4 ч и более после начала терапии в группах комбинаторной терапии выявлялась более низкая температура тела. Так, через 6 и 8 ч от момента начала исследования лихорадочная реакция отсутствовала у большего удельного количества детей при комбинаторной терапии (83% и 81% соответственно) в сопоставлении с группой, где назначался лишь ибупрофен (58% и 35% соответственно). Только одно исследование было посвящено аспектам стресса и комфорта, выявлены более низкие показатели стресса и более быстрая терапия в группе комбинированной терапии. В другом исследовании зафиксирована тенденция к нормализации симптомов лихорадочной реакции через 24 и 48 ч после начала терапии, но на 5 сут такая тенденция исчезала.
Хотя вышеприведенные исследования дают некоторые основания считать, что комбинированная терапия может быть более эффективна для снижения температуры тела, остаются вопросы относительно безопасности такого практического подхода, а также эффективности в ликвидации дискомфорта, что является основной конечной точкой терапии. Возможность того, что родители или не получат, или не поймут инструкции по дозированию в сочетании с огромным количеством препаратов, содержащих эти лекарственные средства, увеличивает возможность неправильного дозирования или передозировки. В конечном итоге, такая практика может только способствовать развитию уже существующей фобии лихорадки.
Хотя существует ряд научных фактов, что комбинированная терапия может сопровождаться более низкой температурой тела в течение большего интервала времени, отсутствуют данные, что такое лечение ведет к суммарному улучшению по другим показателям клинических исходов. Кроме этого, в данных исследованиях нет достаточного количества субъектов для полноценного анализа безопасности такой практики. Таким образом, имеет место недостаток данных в поддержку или отказа от повсеместного использования комбинированной терапии ацетоминофеном и ибупрофеном. Практические специалисты, которые являются приверженцами такой практики, должны нацелить родителей относительно правильного выбора препарата, дозирования, интервалов между приемом препаратов и акцентировать внимание на комфорте ребенка вместо уменьшения температуры тела при лихорадочной реакции.
ИНСТРУКЦИИ ДЛЯ ОКАЗЫВАЮЩИХ ПОМОЩЬ
Очень важно для педиатра четко охарактеризовать соответствующее ситуации использования (т. е. препарат, доза, интервал между приемом) ацетоминофена и ибупрофена оказывающим помощь (табл. 1). Безопасность ребенка далее следует повышать четкой инструкцией и формированием упрощенных методов дозирования, стандартизированных концентраций препарата, стандартизированных приспособлений для введения лекарственных соединений. Препараты при простуде, содержащие ацетоминофен и ибупрофен, не должны назначаться ребенку из-за возможности того, что родители могут непреднамеренно дать своему ребенку одновременно антипиретик в определенной дозе и препарат, используемый при простуде, который содержит некоторое количество антипиретика. Более того, эффективность данного класса комбинаторных препаратов для ребенка не доказана. У ребенка, который нуждается в препарате в жидкой форме, врачу следует способствовать, чтобы родители использовали только один препарат. Ацетоминофен является наиболее частым взятым по отдельности ингредиентом, являющимся причиной обращений в отделения ургентной помощи у детей по поводу передозировки препаратов, и более 80% таких ургентных обращений являются следствием безнадзорного применения; таким образом, следует способствовать соответствующему обращению и хранению антипиретиков.
1. Section on clinical pharmacology and therapeutics; committee on drugs, Sullivan J.E., Farrar H.C. Fever and antipyretic use in children // Pediatrics. – 2011. – V. 127. – P. 580–587.
Проф. Беляев А.В.