Терминология
Общепринятый русскоязычный вариант названия методики не сформирован. В англоязычных публикациях обычно используются следующие термины: stool transplantation (пересадка / трансплантация стула / кала), fecal transplantation (пересадка / трансплантация кала), fecal micrоbiota transplantation (пересадка / трансплантация микробиоты кала).
Введение
Инфицирование Clostridium difficile (И-CD) является ведущей причиной диареи, связанной с применением антибиотиков и лечением в анамнезе. Обзорные данные полагают, что ее частота колеблется от 3,8 до 9,5 случаев на 10000 пациенто-дней. Увеличение И-CD чаще выявляют у пациентов старше 65 лет. У них зафиксирован пятикратный прирост в сопоставлении с пациентами в возрасте 45–64 года. И-CD в интервале времени 2000–2002 г. в США привело к увеличению затрат на стационарное лечение на 3,2 млн долларов ежегодно. Эта сумма в настоящее время, безусловно, больше.
Предрасполагающими к И-CD факторами являются применение антибиотиков, лечение в структурах системы здравоохранения, воспалительные заболевания кишечника, химиотерапия, пожилой возраст. В то же время И-CD в настоящее время регистрируют и у пациентов без традиционных факторов риска. В последнее время к факторам риска отнесено применение ингибиторов протонной помпы. Новый вектор эпидемиологии И-CD может быть также связан с изменением доминирующих штаммов Clostridium difficile. Увеличение частоты выделения вирулентного штамма NAP1/B1/027, возможно, связано с ростом применения фторхинолонов.
Частота повторного развития или рецидива И-CD составляет 5–47%. При повторном возникновении И-CD частота рецидива увеличивается до 24–65%, при этом она сопоставима при терапии как метронидазолом, так и ванкомицином. Предрасполагающими факторами являются классические факторы риска заболевания, а также невозможность завершить исходно начатую терапию, недостаточность иммунной системы в образовании антител против токсинов Clostridium difficile, заболевания почек, применение антацидов, инсульт, использование блокаторов Н2-рецепторов, И-CD в анамнезе. Терапия таких пациентов особенно сложна. Затраты и летальность велики.
Микробиом желудочно-кишечного тракта
Микробиом кишечника человека насчитывает 1012 микроорганизмов. Представители микробиома кишечника разнятся от человека к человеку, хотя по данным исследования кала охарактеризованы отдельные кластеры и энтеротипы микроорганизмов. В норме микробиом играет симбиотическую роль в переваривании пищи, обеспечении функции иммунной системы, поддержании метаболизма и целостности слизистой кишечника. Отклонения со стороны микробиома (вследствие применения антибиотиков, инфекции, модификации питания, иммунного статуса) нарушает его баланс с иммунной системой и может предрасполагать к И-CD.
Принимая, что антибактериальная терапия является известным значимым фактором риска И-CD, дисбиоз кишечника может играть роль в патофизиологии И-CD и предполагать вектор дальнейшего совершенствования терапии. Микробиом кишечника, возможно, является ключом патофизиологии И-CD, обеспечение “здорового” микробиома может быть целью терапии И-CD.
Традиционные направления терапии
Современные рекомендации, разработанные Ассоциацией инфекционных болезней США, концентрируются на режимах применения метронидазола и ванкомицина.
История методики пересадки кала
Первым упоминает о возможности позитивного влияния экзогенных микроорганизмов на здоровье человека Мечников. Пересадка микрофлоры кишечника человека впервые осуществлена в 1958 г. при лечении фульминантного псевдомембраного энтероколита. С этого момента опубликованы данные о пересадке кала или микроорганизмов из кала при И-CD, воспалительных заболеваниях кишечника, синдроме раздраженной толстой кишки, хронических запорах. Возраст пациентов в сообщениях колебался от 2 до 90 лет. Основным показанием стало рефрактерное к лечение И-CD.
В 2011 г. при подготовке обзорной работы было выявлено 22 публикации о пересадке кала, в которых были обобщены данные 239 пациентов. По данным обзорной работы улучшение течения И-CD зарегистрировано в 87% случаев. Пути введения – с клизмой, через назогастральный зонд, дуоденальный, еюнальный, в толстую кишку.
На протяжении последнего года опубликованы результаты ряда исследований пересадки кала, преимущественно по поводу рецидивирующего И-CD. Kelly и соавт. привели данные о пересадке с помощью колоноскопа у 26 пациентов при рецидивирующем И-CD. В 24 случаях был достигнут положительный результат с купированием диареи и отсутствием данных за И-CD на протяжении 10,7 мес последующего наблюдения.
В исследовании, выполненном в Финляндии, проанализированы данные 70 случаев выполнения пересадки с помощью колоноскопии при И-CD. Авторы в том числе отследили 0,27 C.difficile риботип, с которым ранее связывали более высокую частоту рецидива. В течение 12 недель клиника была купирована у всех пациентов И-CD, развитие заболевание у которых не было связано с риботипом 0,27, и 32 из 36 – вызванным данным типом микроорганизма. У всех пациентов, инфицированных риботиом 0,27, у которых не удалось достичь позитивного эффекта, исходное состояние было тяжелым. В последующем все они погибли от колита. У четырех пациентов с исходной ответной реакции имел место рецидив инфекции, у них был достигнут положительный результат при повторной пересадке или применении антибиотиков.
Hamilton и соавт. провели анализ 43 пациентов, которым выполнили пересадку кала, начиная с 2009 г. Авторы особое внимание уделили подготовке образца. Индивидуальный подбор дал позитивный результат в 70% случаев, тогда как стандартизированный донорский и стандартизированный замороженный материл обеспечили положительный результат в 92% и 90% случаев соответственно. Использование стандартизированных доноров также позволяло сократить временной интервал и затраты на подбор доноров.
Большинство исследований концентрировались на рецидивирующем И-CD. Но Brandt и соавт. даже поддержали идею применения методики для первичной терапии И-CD, отмечая улучшение результатов и сокращение затрат в сопоставлении с антибактериальной терапией.
К сожалению, для анализа пересадки кала рандомизированные контролируемые исследования не выполнялись.
Отбор доноров
В силу риска трансмиссии патогенов в организм особо чувствительного к этому пациента необходим тщательный подбор доноров. Обычно к ним относят супругов, родственников или члены семьи. Теоретически существует некоторые позитивные последствия выбора таких доноров: сопоставимая реципиенту микрофлора в связи с аналогичным окружением или генетикой.
На данный момент времени рекомендации по скринингу доноров отсутствуют. Но большинство исследователей осуществляет скрининг доноров регистрацией полного общего анализа крови, панели тестов функции печени, гепатита А, В, С, ВИЧ, сифилиса, рутинного исследования культур канал, токсина C. difficile с помощью ПЦР, яиц и цист в кале, антигена Giardia, паразитов. В более расширенных вариантах выполняют тестирование в отношении HTLV I/II, Helicobacter pylori, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Бара, содержания в кале Cyclospora, Isospora, Cryptosporidium.
В случаях фульминантного течения И-CD можно рассмотреть вариант исключения большей части из выше приведенных тестов, если выявлен близкий сексуальный партнер, поскольку пересадка кала маловероятно в значительной степени увеличит риск трансмиссии заболеваний сверх того, что уже выявляется при ранее имевшем место близком контакте.
Осторожность следует уделить реципиентам, получающим иммуносупрессанты, препараты анти-фактор некроза опухоли, химиотерапию. Кроме этого, более высокий риск осложнений возможен у пациентов с СПИД, заболеваниями печени в терминальной стадии или иными состояниями иммуносупрессии.
Подготовка образца и его пересадка
Для пересадки кала применены различные методики. Наиболее часто используемыми путями введения является назогастральный зонд, толстая кишка с помощью колоноскопа или клизмы. При этом следует принять во внимание состояние реципиента, предпочтение пациента, экономические затраты, особенности работы учреждения.
Baken и соавт. предложили детализированный протокол для пациента и подготовки препарата. Следует детально оценить анамнез донора, выполнить его полноценный физикальный осмотр с особым вниманием к состоянию желудочно-кишечного тракта и возможности его инфицирования. Донору можно назначить слабительное на ночь до процедуры. Обычно материал собирают в день трансплантации, в идеале – в пределах 6 ч. При работе со всеми образцами следует соблюдать общие меры предосторожности.
Для гомогенизации образца должен быть использован блендер, а также лишенные консервантов физиологический раствор натрия хлорида или 4% молоко для создания вязко-жидкостной суспензии. Консистенция должна быть приемлемой для прохождения через назогастральный зонд или канал колоноскопа. Образец следует использовать немедленно в объеме 25–50 мл при введении через назогастральный зонд или 250–500 мл – с помощью колоноскопа или задерживающей клизмы.
По Weissman J.S., Coyle W. Stool transplants: ready for prime time? // Curr. Gastroenterol. Rep. – 2012. – V. 14. – P. 313–316.
Проф. Беляев А.В.