Инфузионная терапия является узловым элементом интенсивной терапии больных в критическом состоянии. Она направлена на восстановление ОЦК, возобновление перфузии органов, восстановление баланса между потребностью органов и тканей в кислороде и его доставкой.

При инфузионной терапии используют кристаллоидные и коллоидные препараты. Основанием для использования коллоидных растворов является наличие в их составе макромолекул, которые циркулируют в кровотоке дольше, чем кристаллоиды, и, таким образом, увеличивают преднагрузку сердца при меньшем объеме инфузионной терапии.

В Европе в качестве синтетических плазмоэкспандеров стали популярными гидроксиэтилкрахмалы (ГЭК). Но продолжают поступать данные, что применение ГЭК неблагоприятно сказывается на функции почек, системе свертывания крови и даже может увеличивать смертность у пациентов с тяжелым сепсисом (Schortgen F. et al., 2001; Wilkes M.M. et al., 2001; Jonville-Bera A.P. et al., 2001; Brunkhorst F.M. et al., 2008; Pillebout E. et al., 2005). В критических замечаниях к этим данным обращается внимание на то, что в исследованиях использованы «старые» ГЭК, тогда как «новые» препараты безопасны (Godet G. Et al., 2008; Jungheinrich C. et al., 2004). При этом в линейке ГЭК самым новым препаратом, получившим распространение в Европе с 2000 г., а с недавнего времени и в США (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf), является ГЭК 130/0,4 (тетрастарч). Так в чем же разница между «старыми» и «новыми» ГЭК?

 

 

ФАРМАКОКИНЕТИКА ГИДРОКСИЭТИЛКРАХМАЛОВ

 

Растворы ГЭК используют в клинической практике с 70-х гг. прошлого столетия. Их получают из растительного крахмала и затем химическим путем модифицируют за счет гидроксиэтилирования в положениях С2, С6 и С3 молекулы глюкозы.

В формуле раствора первой цифрой обозначают его молекулярную массу, второй – степень замещения гидроксиэтильными группами (например, 0,7, 0,5 и т.д.). При этом в зависимости от молекулярной массы ГЭК могут быть классифицированы на высокомолекулярные (450 kDA и выше), среднемолекулярные (200 – 130 kDA) или низкомолекулярные (70 kDA и менее) (Treib J. et al., 1999).

На фармакокинетику ГЭК оказывает влияние молекулярная масса раствора, степень замещения и показатель замещения (или коэффициент С26) (табл. 1). При большой степени замещения и большом коэффициенте С26 внутрисосудистый гидролиз ГЭК a-амилазой замедляется.

Молекулы ГЭК, которые способны проникать через почечный барьер (45 – 60 kDA), преимущественно элиминируются из организма механизмом клубочковой фильтрации, тогда как частички большей массы подвергаются фагоцитозу и в последующем могут обнаруживаться во всех органах (Stirtl C. et al., 1999).

«Новый» ГЭК 130/0,4 является среднемолекулярным препаратом с низкой степенью замещения. Для препарата характерна большая скорость клиренса из крови, которая по данным исследования у волонтеров в 6 раз превышает таковую для ГЭК 200/0,5 (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf). Это послужило доказательством тому, что при применении ГЭК 130/0,4 количество побочных эффектов меньше, чем при использовании иных ГЭК. Но на самом деле о метаболизме «новых» ГЭК у пациентов в критическом состоянии с дисфункцией эндотелия известно мало.

 

Табл. 1. Фармакокинетика различных ГЭК

Препарат

Генерация

Обычно используемый синоним

Молекулярная масса

Степень замещения

Плазменный клиренс

ГЭК 450/0,7; ГЭК 670/0,75 *

«Старая»

Гетастарч

Большая

Большая

Низкий

ГЭК 200/0,63

«Старая»

Гексастарч

Средняя

Большая

Низкий

ГЭК 200/0,5

«Старая»

Пентастарч

Средняя

Средняя

Средний

ГЭК 70/0,5

«Старая»

Пентастарч

Низкая

Средняя

Средний

ГЭК 130/0,4

«Новая»

Тетрастарч

Средняя

Низкая

Высокий

* После анализа распределения молекулярной массы раствора ГЭК 450/0,7 новое обозначение препарата ГЭК 670/0,75

 

 

ВОЛЕМИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ

 

Макромолекулы ГЭК после внутривенного введения некоторое время циркулируют в кровотоке. Их волемический эффект составляет примерно 100%. В исследовании 10 пациенток, у которых перед гинекологической операцией использовали острую нормоволемическую гемодилюцию и регистрировали объем плазмы методом дилюции индоцианового зеленого, выявлено, что волемический эффект ГЭК 130/0,4 составляет 102±5% (Jacob M. et al., 2003). Ряд клинических исследований, выполненных в периоперативном периоде, подтверждают данные о сопоставимости волемического эффекта ГЭК 130/0,4 с ГЭК 670/0,75 и ГЭК 200/0,5 (Gallandat Huet R.C. et al., 2000; Gandi S.D. et al., 2007).

Комитет по питанию и лекарственным соединениям США (FDA) санкционировал разрешение на использование ГЭК 130/0,4. Разрешение находится в открытом доступе. Основанием для него стали результаты 21-го клинического исследования, которые в основном являются данными, относимыми к рангу non-inferiority – «качество препарата не ниже» (в данном случае, чем ГЭК 200 и ГЭК 450). FDA пришел к заключению, что ГЭК 130/0,4 6% обладает примерно таким же волемическим эффектом, но его применение сопровождается меньшей вероятностью геморрагических осложнений и более низкой частотой: а) Выраженных побочных эффектов суммарно в соответствии со списком клинических исследований, предоставленных производителем; б) Побочных эффектов тяжелой степени (особенно в возрасте 65 – 75 и > 75 лет), в) Побочных эффектов со стороны ЦНС, системы дыхания, почек (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf).

Но настораживает тот факт, что аспект токсичности ГЭК проанализирован не в полном объеме. В выводе о токсических свойствах, включенный в материалы FDA, необходимость специальных повторных фармакологических исследований безопасности ГЭК 130/0,4 отклоняется на основании того, что ГЭК 200/0,5 и ГЭК 450/0,7 относительно безопасны для клинического использования. Но заключение о выраженных побочных эффектов «старых» ГЭК сделано по данным их использования в течение относительно длительного времени и в больших кумулятивных дозах (Schortgen F. et al., 2001; Wilkes M.M. et al., 2001; Jonville-Bera A.P. et al., 2001; Brunkhorst F.M. et al., 2008; Pillebout E. et al., 2005; Auwerda J.J. et al., 2006). Несмотря на то, что ГЭК 130/0,4 широко используется в различных клинических ситуациях, к сожалению, клинические исследования, в ходе которых препарат использовался бы в относительно больших кумулятивных дозах  в течение относительно длительного интервала времени, отсутствуют.

Характеристика исследований волемического эффекта, по данным которых сформированы суммарные показатели, приведена в таблицах 2 — 4. Исследования обладают рядом недостатков: кратковременные периоды наблюдения (в среднем 2 дня); применение препарата в небольших кумулятивных дозах, которые не превышают рекомендованные максимальные суточные дозы; выбор для сравнения наиболее неприемлемых в данных случаях растворов (другие ГЭК, синтетические коллоидные производные желатины), побочные эффекты которых аналогичны (табл. 2). Длительность применения ГЭК 130/0,4 в среднем составила 9 ч (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf). В исследованиях, сравнивающих ГЭК 130/0,4 с другими ГЭК, ГЭК 130/0,4 использовался в меньших дозах относительно максимальных суточных доз (табл. 3). Более того, в эти исследования были включены волонтеры, пациенты хирургического профиля низкой степени риска и пациенты, которым ГЭК назначались не с целью коррекции дефицита ОЦК, а по иным показаниям, например, для гемодилюции (табл. 4), но пациенты с недостаточностью печени, на диализе исключались. В перечне диагнозов заболевания почек и мочевыводящих путей практически отсутствуют. В критерии исключения большинства из этих исследований введены заболевания сердца, печени, почек в анамнезе, инфекционные заболевания тяжелой степени, диабет, нарушения системы свертывания крови (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf).

 

Табл. 2. Методологические недостатки исследований инфузионной терапии, представленные в FDA для одобрения гидроксиэтилкрахмала 130/0,4 (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf). Характеристика исследований инфузионной терапии.

Показатели

Данные

ГЭК 130/0,4 6% (N=471)

Длительность применения (М±SD)

2,0 (3,9±3,3)

Кумулятивная доза (мл/кг массы тела, М±SD)

41,9 (45,7±47,8)

% от рекомендованной суточной предельной дозы (50 мл/кг)

83,8%

Препараты сравнения (N=547)

Другие ГЭК (6% 200/0,5, 6% 450/0,7)

328 (60,0%)

Альбумин

41 (7,5%)

Кристаллоиды

56 (10,2%)

Глюкоза

50 (9,1%)

 

Табл. 3. Методологические недостатки исследований инфузионной терапии, представленные в FDA для одобрения гидроксиэтилкрахмала 130/0,4 (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf). Кумулятивные дозы относительно ограничения в суточной дозе.

Параметры

6% ГЭК 130/0,4

6% ГЭК 200/0,5

6% ГЭК 450/0,7

Рекомендованный максимальный суточный порог дозы

50 мл/кг

33 мл/кг

20 мл/кг

Кумулятивная доза в 2-х исследованиях (% от ограничения суточной дозы) (N=152)

27 мл/кг

(54%)

27 мл/кг

(81%)

Кумулятивная доза в 2-х исследованиях (% от ограничения суточной дозы) (N=159)

12 мл/кг

(24%)

12 мл/кг

(60%)

 

Табл. 4. Методологические недостатки исследований инфузионной терапии, представленные в FDA для одобрения гидроксиэтилкрахмала 130/0,4 (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf). Характеристика пациентов и показаний для использования инфузионных сред.

Характеристика пациентов N (%)

ГЭК 130/0,4

735 (100)

Препарат сравнения *

514 (100)

Волонтеры, суммарно

67 (9)

Больные не хирургического профиля

Инсульт, поражение головного мозга

106 (14)

71 (14)

Внезапная утрата слуха

256 (34)

141 (28)

Суммарно

362 (48)

212 (28)

Больные хирургического профиля

Операции на сердце и крупных сосудах

87 (11)

86 (16)

Ортопедические операции

127 (17)

125 (23)

Урологические операции

20 (3)

20 (4)

Операции у детей

41 (5)

41 (8)

Операции на сердце и не кардиальные операции

30 (4)

30 (5)

Суммарно

306 (40)

302 (56)

* Включают ГЭК 200, 450, альбумин, препараты желатины, кристаллоидные растворы

 

Интересно будет взглянуть на результаты постмаркетинговых исследований ГЭК 130/0,4, затребованных FDA: «Следует предоставить рандомизированные контролируемые исследования, выполненные у пациентов с тяжелым сепсисом, включая больных с нарушением функции почек и риском нарушения функции почек» (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf).

 

 

ВЛИЯНИЕ НА ПОЧКИ

 

ГЭК оказывают отрицательное влияние на почки. Количество таких данных увеличивается. Исходно они приводились в виде наблюдений случаев, но затем были получены в ходе рандомизированных контролируемых исследований. Развивая идею о недостаточности трансплантированных почек, нарушение функции которых связали с применением ГЭК у доноров со смертью мозга (Cittanova M.L. et al., 1996), Schortgen F. et al. выполнили проспективное многоцентровое рандомизированное исследование. Авторы у 129 пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком применили ГЭК 200/0,62 6% и модифицированный 3%-ный желатин. В качестве критерия ОПН исследователи приняли двукратное по сравнению с исходным уровнем увеличение концентрации креатинина в сыворотке или возникновение потребности в заместительной терапии почек. ОПН статистически значимо более часто регистрировалась в группе применения ГЭК (27/65 [42%] в сопоставлении с 15/64 [23%], Р=0,028); использование ГЭК по результатам многофакторного анализа стало фактором риска ОПН (отношение шансов 2,57 [95% ДИ 1,13 – 5,83], Р=0,026) (Schortgen F. et al., 2001). В ином многоцентровом исследовании 537 пациентов с тяжелым сепсисом (VISЕP от англ. Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis), выполненного немецкой исследовательской группой SepNet, проверялась гипотеза, что эффективность интенсивной терапии с применением ГЭК 200/0,5 10% больше, чем при использовании модифицированного Рингер-лактата (Brunkhоrst F.M. et al., 2008). Выбор исследователями ГЭК 200/0,5 был продиктован тем, что на момент исследования он рассматривался как наиболее современный раствор с минимальными нефротоксическими свойствами в сравнении с ГЭК 200/0,62, использованного французской группой исследователей под руководством Schortgen F. Частота ОПН в исследовании VISEP после применения ГЭК была статистически значимо больше, чем при использовании Рингер лактата (34,9% [95% ДИ 29,1 – 40,7] в сопоставлении с 22,8% [17,8 – 27,8]; Р

Исследование VISEP было подвергнуто критике за использование «старых» растворов ГЭК. Но нет никакой гарантии тому, что «новый» ГЭК 130/0,4 у больных с сепсисом не окажет побочного влияния на почки. У волонтеров накопление в плазме ГЭК 130/0,4 увеличивается по мере роста тяжести нарушения функции почек (Jungheinrich C. et al., 2002). Основная часть исследований ГЭК 130/0,4, констатировавших отсутствие отрицательного влияния препарата на функцию почек, характеризуются небольшой выборкой, слишком коротким периодом наблюдения, неудачно выбранными реперными точками констатации нарушения функции почек, непродуманностью в выборе препаратов для сравнения (Godet G. et al., 2008; http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf; Gallandat Huet R.C. et al., 2000; Boldt J. et al., 2003; Boldt J. et al., 2006; Blasco V. et al., 2008). Побочные эффекты ГЭК отсрочены во времени, они не проявляются в течение нескольких часов или дней. При наблюдении в течение 5 дней или менее и использовании концентрации креатинина в качестве маркера нарушения функции почек ни исследование в соответствии с протоколом Schortgen F. et al., 2001, ни в соответствии с протоколом VISEP (2008), вероятно, и не смогут выявить более высокую частоту почечной недостаточности при сравнении ГЭК. Препараты (другие коллоиды или препараты желатины), которые сами обладают побочным влиянием на почки (Blasco V. et al., 2008), в ходе таких исследований использоваться не должны.

 

СИСТЕМА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ И ПОВЫШЕННАЯ КРОВОТОЧИВОСТЬ

 

Механизмы влияния ГЭК на систему свертывания крови и причины возможной повышенной кровоточивости исследованы не полностью. ГЭК снижают концентрацию фактора VIII и фактора Виллебранда, нарушают функцию тромбоцитов, применение ГЭК сопровождается удлинением частичного протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) (Levi M., Jonge E., 2007). Влияние ГЭК на систему свертывания крови и фибринолиз исследовалось также и с использованием тромбоэластографии. При этом выявлено, что при использовании ГЭК для гемодилюции удлиняются этапы формирования этапы формирования сгустка и ускоряется лизис сгустка (Egli G.A. et al., 1997).

Существует большая доказательная база, что применение ГЭК у предрасположенных пациентов сопровождается тяжелыми геморрагическими осложнениями. У пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием применение ГЭК 200/0,62 вело к летальному внутричерепному кровотечению и приобретенному синдрому Виллебранда (Jonville-Bera A.P. et al., 2001). В недавно выполненном проспективном исследовании пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием показано, что применение синтетических коллоидов (ГЭК 200/0,5 [пентастарч] и 4% желатин) сопровождалось увеличением потребности к гемотрансфузии (Р=0,003) (Tseng M.Y. et al., 2008). У пациентов с тяжелым сепсисом, у которых для интенсивной терапии использовали 10% пентастарч, выявляли более низкое количество тромбоцитов; пациенты нуждались в большем объеме эритроцитарной массы, чем больные, которым назначался Рингер лактат (

Данные о том, что применение гетастарча в сравнении с альбумином  сопровождается увеличением вероятности повышенной кровоточивости в кардиохирургии (Wilkes M.M. et al., 2001), в США послужили основанием для отзыва одобрения применения препарата для заполнения контура АИК и восполнения ОЦК при операциях на сердце (Haynes G.R. et al., 2004). Следует отметить, что в соответствии с данными мета-анализа пациентов, оперируемых на сердце (в сумме 653 больных), риск повышенной кровоточивости при использовании гетастарча (ГЭК 450/0,7) и пентастарча (ГЭК 200/0,5) сопоставим (Wilkes M.M. et al., 2001). Это позволяет предполагать, что влияние ГЭК на систему свертывания крови у больных хирургического профиля может зависеть не только от молекулярной массы и степени замещения.

Считается, что ГЭК 130/0,4 обладает менее выраженным отрицательным влиянием на систему свертывания крови. Применение ГЭК 130/0,4 в небольших кумулятивных дозах в составе периоперативной инфузионной терапии у кардиохирургических больных не сопровождалось увеличением кровопотери или потребности в гемотрансфузии в сравнении с 5%-ным раствором альбумина (Boldt J. et al., 2007), в абдоминальной хирургии – при сравнении с раствором Рингера или физиологическим раствором натрия хлорида (Boldt J. et al., 2004). Назначение ГЭК 130/0,4 в более высоких кумулятивных дозах 49 мл/кг в кардиохирургии вело к такой же потере крови по дренажам, потребносте в трансфузии эритроцитарной массы и отклонениям со стороны показателей системы крови, как и при использовании ГЭК 200/0,5; при этом следует отметить, что больным в группе ГЭК 200/0,5 ввели еще и в три раза больше препаратов желатины, чем в группе ГЭК 130/0,4 (Kasper S.M. et al., 2003). В ином исследовании периоперативного периода у кардиохирургических больных констатировано, что применение ГЭК 130/0,4 сопровождалось меньшей степенью потери крови и уменьшением потребности в трансфузии эритроцитарной массы в сравнении с ГЭК 200/0,5. Но суммарная доза по отношению максимальному верхнему пределу дозы составила 62% для ГЭК 130/0,4 (31,0 мл/кг), тогда как для ГЭК 200/0,5 – 93% (30,6 мл/кг) (Gallandat Huet R.C. et al., 2000). При обширных ортопедических операциях назначение ГЭК 130/0,4 в небольших кумулятивных дозах при сравнении с гетастарчем не сопровождалось существенной разницей в степени кровопотери и потребности в трансфузии аллогенных гемопрепаратов, хотя и имелась тенденция в пользу ГЭК 130/0,4. Снижение активности фактора VIII в конце операции и через 2 ч после операции менее нижней границы нормы у пациентов, которым назначался ГЭК 130/0,4, в сравнении с гетастарч встречалось реже (после операции – 5 в сравнении с 13, Р

Авторы недавно выполненного анализа совокупных данных специальным образом отобранных исследований больных хирургического профиля пришли к заключению, что инфузионная терапия с включением ГЭК 130/0,4 при обширных операциях ведет к уменьшению кровопотери и потребности в гемотрансфузии в сравнении со «старым» ГЭК 200/0,5 (Kozek-Langenecker S.A. et al., 2008). Но выявленная разница была минимальной и не значимой в наиболее обширной группе пациентов кардиохирургического профиля (наиболее уязвимы в отношении гемостаза) с точки зрения зафиксированного объема кровопотери, объема теряемых эритроцитов, объема гемотрансфузии, объема трансфузии тромбоцитов и свежезамороженной плазмы. Другой анализ совокупных данных, представленный на сайте FDA, показал, что зафиксированный объем кровопотери и трансфузии компонентов крови для ГЭК 130/0,4 и ГЭК 450/0,7 сопоставим (табл. 5).

 

Табл. 5. Совокупный анализ влияния гидроксиэтилкрахмалов ГЭК 130/0,4 и ГЭК 450/0,7 на гемостаз (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf)

Объем кровопотери, мл М±SD

ГЭК 130 суммарно * (N = 768)

6% ГЭК 450/0,7 (N=51)

2115±1888

1923±2110

Трансфузия компонентов крови

6% ГЭК 130/0,4 (N = 320)

6% ГЭК 450/0,7 (N=51)

Эритроцитарная масса мл, М±SD

956±954

1041±759

Количество (% пациентов)

89 (28)

28 (55)

Свежезамороженная плазма мл, М±SD

1459±1920

1830±767

Количество (% пациентов)

59 (18)

4 (8)

Тромбоцитарная масса мл, М±SD

431±348

452±146

Количество (% пациентов)

14 (4)

4 (8)

* включают 2%, 4%, 6% и 10% ГЭК 130/0,4

 

Таким образом, убедительные данные о влиянии ГЭК 130/0,4 на систему свертывания крови по данным исследований с хорошим дизайном с использованием кумулятивных доз, у большого контингента исследуемых, сравнивающих препарат с приемлемыми препаратами для сопоставления с целью обеспечения «чистоты» анализа (альбумин и кристаллоиды) отсутствуют. Предварительные данные свидетельствуют, что «новый» ГЭК 130/0,4 не лишен негативного влияния на гемостаз, хотя могут иметь место ряд отличий в степени такого воздействия.

 

 

НАКОПЛЕНИЕ В ТКАНЯХ

 

Давно известно, что ГЭК поглощаются и откладываются на длительное время в тканях организма (Thompson W.L. et al., 1970). У пациентов, которые госпитализировались для оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний и для ортопедических операций, в тех случаях, когда в анамнезе применяли ГЭК, в биоптатах из всех органов и тканей (в том числе, из печени, селезенки, кишечника, мышц, кожи) выявляли ГЭК (вплоть до 54 мес после применения препарата) (Sirtl C. et al., 1999). ГЭК был обнаружен в эндотелиальных клетках кровеносных и лимфатических сосудах, базальных кератиноцитах, эпителии потовых желез и периферических нервах малого диаметра; последнее стало причиной зуда после применения ГЭК (Stander S. et al., 2001). Поглощение ГЭК в почечных канальцах ведет к осмотическому нефрозо-подобному поражению (Legendre C. et al., 1993), которое может сохраняться более 10 лет после исходного применения препарата (Pillebout E. et al., 2005).

В результате исследования острой гемодилюции у свиней выявлено, что различные раствора ГЭК (ГЭК 200/0,62; 200/0,5; 100/0,5) накапливались быстро и независимо от молекулярной массы в печени, почках, легких, селезенке и лимфатических узлах уже через 6 ч после их введения (Eisenbach C et al., 2007). При сравнении, как накапливаются в тканях крыс ГЭК 130/0,4 и 200/0,5, имеющих радиоактивные метки, выявлено, что через 52 дня накопление ГЭК 130/0,4 в большинстве тканях было в несколько раз меньше. Но интересно то, что накопление ГЭК 130/0,4 и 200/0,5 в почках было сопоставимым  (Leuschner J. et al., 2003).

 

ЗУД

 

Продолжительный зуд после длительного использования ГЭК связан с отложением крахмала в коже (Stander S. et al., 2001). Этот феномен настоящее время рассматривается как один из основных побочных эффектов ГЭК, который обычно рефрактерен к имеющимся в арсенале методам терапии, может сохраняться до 12 – 24 мес после применения ГЭК (Bork K., 2005). Опять же ГЭК 130/0,4 не лишен такого побочного эффекта. Три из 12 практически здоровых волонтеров после ежедневного применения в течение 10 сут ГЭК 10% 130/0,4 пожаловались на зуд длительностью до 16 сут (Waitzinger J. et al., 2003). Применение 10%-ного раствора ГЭК 130/0,4 вело к увеличению частоты зуда в сравнении с ГЭК 200/0,5 (http://www.fda.gov/CbER/nda/voluven/voluvenmidmem.pdf)

 

 

ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПАЦИЕНТОВ

 

Применение ГЭК у больных в критическом состоянии может сопровождаться увеличением смертности. Возможной причиной является накопление ГЭК в иммунной системе и других органах. Длительное использование ГЭК у пациентов в критическом состоянии может вести к массивному накоплению ГЭК в макрофагах, костном мозге, клетках печени. Проявления развивающегося при этом синдрома накопления различны: синдром «вспенивающихся макрофагов», приобретенный синдром лизосомального накопления, синдром генерализованного лизосомального отека, недостаточность печени, развитие асцита при усугублении патологии печени (Auwerda J.J. et al., 2006; Schmidt-Hieber M. et al., 2006; Ginz H.F. et al., 1998; Christidis C. et al., 2001). При аутопсии пациентов, умерших от сепсиса, при использовании больших доз ГЭК и декстранов выявлено обширное поглощение коллоидов  клетками ретикулоэндотелиальной системы печени, легких, почек, селезенки с массивной вакуолизацией и изменением морфологии органов (Ginz H.F. et al., 1998). У пациентов с острым ишемическим инсультом гемодилюционная терапия с использованием пентастарча (ГЭК 200/0,5) существенно увеличивала вероятность летального исхода, обусловленного отеком мозга (The Hemodilution in Stroke Study Group, 1989). Анализ в связи с намерением (post-hoc) данных, полученных при реализации протокола исследования VISEP, показал, что при использовании у пациентов с тяжелым сепсисом больших кумулятивных доз 10%-ного пентастарча (в среднем 136,0 мл/кг в сопоставлении с 48,3 мл/кг) существенно увеличивалась вероятность летального исхода в сравнении с пациентами, получившими Рингер лактат (57,6% в сопоставлении с 30,9%, Р

Механизм возможного влияния ГЭК на выживаемость остается не ясным. Отсутствуют исследования с использованием больших кумулятивных доз ГЭК у больных в критическом состоянии, выполненных с целью анализа, действительно ли эта группа препаратов сказывается на показателях выживаемости. Если это действительно имеет место, то возможным механизмом является поглощение ГЭК и нарушение ими функции иммунной системы. Так, мыши с кровотечением, которым в состав инфузионной терапии включали ГЭК, были более чувствительны к внутриперитонеальному введению липополисахарида (van Rijen E.A. et al., 1998).

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

 

Растворы ГЭК являются популярными коллоидами в некоторых странах мира. «Старые» растворы ГЭК, включая пентастарч ГЭК 200/0,5, гексастарч ГЭК 200/0,62 и гетастарч ГЭК 450/0,7 или 670,0,75, обладают побочным и потенциально неблагоприятным влиянием на функцию почек, систему свертывания крови и смертность при использовании в больших кумулятивных дозах. На протяжении ряда лет в Европе используется «новый» ГЭК 130/0,4 (тетрастарч). Недавно он был одобрен в США. Предполагается, что самый последний в линейке ГЭК препарат обладает более благоприятным профилем осложнений. Но это было показано лишь у пациентов невысокого риска различных осложнений при использовании препарата в малых кумулятивных дозах. В настоящее время отсутствуют исследования, доказывающие безопасность ГЭК 130/0,4 у больных в критическом состоянии; о безопасности препарата при использовании в более высоких кумулятивных дозах и в течение более длительного интервала времени известно мало. Пока есть все основания считать, что ГЭК 130/0,4 может обладать сопоставимыми побочными эффектами, характерными для более «старых» препаратов, включая возможность нарушения функции почек, системы свертывания крови, накопление в тканях, зуд, хотя может иметь место и разница в степени таких отклонений. Пока в хорошо спланированных клинических исследованиях в сопоставлении с неколлоидными компараторами, у достаточно большого количества пациентов, при использовании в более высоких кумулятивных дозах, при более длительном периоде наблюдения за пациентами с капиллярной утечкой и системным воспалением, не будет доказано, что ГЭК 130/0,4 безопасен, к  назначению «новых» ГЭК следует относиться также внимательно, как и к назначению «старых» препаратов этого ряда.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *