Авторизация

Email
Пароль

Применение антифибринолитических препаратов для уменьшения кровопотери во время операции: данные метаанализа

 

Метаанализ, выполненный аналитиками Кохрейновской группы (1), не смог опровергнуть данные преждевременно остановленного многоцентрового рандомизированного контролируемого слепого исследования BART (2).

Гемотрансфузия, к которой необходимо прибегать в отдельных случаях обширной кровопотери во время операции, ведет к осложнениям. Одним из векторов ограничения интраоперационной кровопотери является применение антифибринолитических препаратов. Их делят на две группы: 1. Ингибиторы протеаз сыворотки (апротинин, на рынке Украины в большей степени известен как контрикал), 2. Синтетические аналоги лизина (транэксамовая кислота, эпсилон-аминокапроновая кислота).

 Апротинин – неспецифический ингибитор протеаз сыворотки крови (включая трипсин, плазмин, калликреин плазмы, калликреин тканей). Его получают из легких крупного рогатого скота. Препарат обладает антифибринолитическими свойствами. Апротинин подавляет контактную активацию гемостаза, которая запускает как свертывание крови, так и фибринолиз. Так, во время искусственного кровообращения активируется фактор XII, который превращает прекалликреин в калликреин с последующей дополнительной активацией фактора XII. Активированный фактор XII активирует как образование фибринового сгустка, так и фибринолиз. Подавляя калликреин, апротинин уменьшает степень напряженности свертывания крови и фибринолиза. Кроме этого, при искусственном кровообращении апротинин оказывает непрямой защитное влияние на мембрану тромбоцитов.

Транэксамовая кислота и эпсилон-аминокапроновая кислоты являются синтетическими аналогами аминокислоты лизина. При активации фибринолиза плазминоген/плазмин контактирует с фибрином сгустка крови центром, который связывается с лизином. Транэксамовая кислота и эпсилон-аминокапроновая кислота взаимодействуют с таким активным центром и нарушают активность плазминогена/плазмина.

Henry D.A. и соавт.  преследовали цель выполнить метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) применения апротинина, транэксамовой кислоты и эпсилон-аминокапроновой кислоты для ограничения объема кровопотери, потребности в гемотрансфузии во время оперативных вмешательств, оценить влияние препаратов на осложнения и летальный исход. Для этого был осуществлен поиск сообщений в различных электронных базах данных, опубликованных до 2010 г.

Критериям включения удовлетворяли 252 РКИ (25000 пациентов). 173 из них были выполнены в кардиохирургии, 14 – при операциях на печени, 5 – сосудистой хирургии, 4 – торакальной хирургии, 1 – гинекологии, 1 – нейрохирургии, 1 – челюстно-лицевой хирургии (соответственно, выполненные исследования можно расценивать как научные факты-показания для применения антифибринолитических препаратов с целью уменьшения кровопотери).

Использованные в РКИ дозы апротинина классифицировали в три группы: 1. Большие дозы препарата, 2. Малые дозы препарата, 3. Апротинин для заполнения контура аппарата искусственного кровообращения. Большие дозы апротинина соответствовали так называемым «полным дозам Гаммерсмита»: нагрузочная доза лекарственного вещества 2 млн калликреин ингибирующих единиц (КИЕ) в/в в течение 20–30 мин при индукции в наркоз с последующей постоянной инфузией 500000 КИЕ/час до конца операции; 2 млн добавляют в оксигенатор или аппарат искусственного кровообращения. Все остальные режимы применения препарата отнесены к малым дозам. Доза апротинина, добавляемая в аппарат искусственного кровообращения, колебалась в различных РКИ: от 25000 ед/кг до 2 млн КИЕ.

Использованные в РКИ дозы транэксамовой кислоты. Различались в зависимости от конкретного РКИ: болюс 2,5–100 мг/кг с последующим поддержанием 0,25–4 мг/кг/час.

Использованные в РКИ дозы эпсилон-аминокапроновой кислоты. Были различны: нагрузочная доза от 80 мг до 15 г или от 75 до 150 мг/кг, поддерживающие – от 1 г/час до 2 г/час или от 12,5 мг/кг/час до 30 мг/кг/час.

В соответствии с результатами метаанализа апротинин обладал преимуществами перед аналогами лизина транэксамовой кислотой и эпсилон-аминокапроновой кислотой с точки зрения уменьшения объема кровопотери, но степень различия была незначительной. В сопоставлении с контролем апротинин уменьшал потребность в гемотрансфузии на 34% (относительный риск 0,66, 95% доверительный интервал 0,60–0,72). Относительный риск гемотрансфузии при использовании транэксамовой кислоты составил 0,61 (95% доверительный интервал 0,53–0,70), эпсилон-аминокапроновой кислоты – 0,81 (95% доверительный интервал 0,67–0,99). При суммировании данных по использованию транэксамовой и эпсилон-аминокапроновой кислоты апротинин был более эффективен в уменьшении потребности в гемотрансфузии (относительный риск 0,90, 95% доверительный интервал 0,81–0,99).

Применение апротинина и эпсилон-аминокапроновой кислоты сопровождалось уменьшением потребности в повторных операциях в связи с кровотечением. Этот эффект не был отмечен для транэксамовой кислоты.

При сопоставлении апротинина с контрольными показателями препарат не увеличивал риск инфаркта миокарда (относительный риск 0,87, 95% доверительный интервал 0,69–1,11), инсульта (относительный риск 0,82, доверительный интервал 0,44–1,52), нарушения функции почек (относительный риск 1,10, 95% доверительный интервал 0,79–1,54), суммарного показателя летальности (относительный риск 0,81, 95% доверительный интервал 0,63–1,06). Аналогичная тенденция была зафиксирована и при использовании аналогов лизина, но объем данных был незначительным.

При сопоставлении апортинина с одним из аналогов лизина или комбинированными данными апротинин увеличивал риск летального исхода (относительный риск 1,39, 95% доверительный интервал 1,02–1,89) и несущественно – инфаркта миокарда (относительный риск 1,11, 95% доверительный интервал 0,82–1,50).

Авторы приходят к заключению, что антифибринолитические препараты позволяют уменьшить объем кровопотери и потребность в гемотрансфузии. При этом апротинин несколько более эффективнее, чем аналоги лизина. Но применение последних ведет к уменьшению вероятности летального исхода в сопоставлении с апротинином.

Таким образом, данные метаанализа не смогли опровергнуть результаты исследования с хорошим дизайном BART, которое было преждевременно остановлено в связи с тем, что применение апротинина увеличивало вероятность летального исхода. 

 

 

1. Henry D.A., Carless P.A., Moxey A.J. et al. Anti-fibrinolytic use for minimizing perioperative allogenic blood transfusion // Cochrane Database Syst. Rev. – 2011: CD001886.

2. Fergusson D.A., Hebert P.C., Mazer C.D. et al. A comparison of aprotinin and lysine analogues in high-risk cardiac surgery // N. Engl. J. Med. – 2008. – V. 358. – P. 2319–2331.

 

Проф. Беляев А.В.

  • Ассоциация анестезилогов Киева, © 2006 — 2012
  • Использование материалов