ОБЩИЕ ДАННЫЕ
Серотониновый синдром является редким и в то же время представляющим опасность для жизни осложнением применения с целью терапии или следствием передозировки серотонинергических препаратов.
Серотониновый синдром проявляется сочетанием различных симптомов, включая изменения со стороны ментального статуса, повышение нейромышечной активности и нестабильность вегетативной нервной системы.
Серотониновый синдром впервые описан в 50-х годах прошлого столетия как результат одновременного назначения ипраниазида и петидина, а вскоре было выявлено, что причинным фактором был избыток серотонина.
Истинная частота синдрома, вероятно, недооценивается в силу того, что умеренно выраженная клиника остается нераспознанной и наслаивается на симптоматику иных заболеваний. При передозировке ингибиторов обратного захвата серотонина частота серотонинового синдрома составляет 14–16%. Частота синдрома на протяжении последних 20 лет возросла. Это обусловлено разработкой диагностических критериев синдрома, широким применением ингибиторов обратного захвата серотонина и назначением одному пациенту множества лекарственных средств.
К серотониновому синдрому может вести передозировка препарата (осознанная и неосознанная) или одновременное назначение нескольких серотонинергических препаратов в терапевтических дозах. Иногда синдром развивается на фоне монотерапии, но клинические проявления тяжелой степени в большинстве случаев связаны с назначением одному пациенту серии лекарственных средств.
ФИЗИОЛОГИЯ И БИОХИМИЯ СЕРОТОНИНА
Серотонин является одним из основных нейротрансмиттеров центральной нервной системы. Он также накапливается в хромаффинных клетках кишечника и тромбоцитах.
Серотонин образуется гидроксилированием и декарбоксилированием L-триптофана. Серотонин через гематоэнцефалический барьер проникнуть не может, но проникают его предшественники.
В центральной нервной системе серотонин принимает участие в регуляции бодрствования, эмоций, температуры тела, рвотного рефлекса, пищевого поведения, сексуального поведения, в реакциях ноцицепции и анальгезии; в периферических органах и тканях – в регуляции перистальтики желудочно-кишечного тракта и функции вазомоторов.
После выделения серотонин повторно захватывается постсинаптическими везикулами и превращается в 5-гидроксииндолуксусную кислоту за счет действия фермента моноаминоксидазы.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРОТОНИНОВОГО СИНДРОМА
Избыточная активация постсинаптических серотониновых рецепторов вследствие увеличения концентрации серотонина внутри синапса или непосредственной активации рецепторов ведет к усилению постсинаптического возбуждения рецепторов 5-НТ2А и 5-НТ1А, ответственных за развитие серотонинового синдрома. Избыток серотонина в синапсе может быть следствием избыточного синтеза или высвобождения медиатора, а также уменьшения повторного захвата серотонина или снижения эффективности метаболизма. Список препаратов, которые различными механизмами обладают возможностью вызывать серотониновый синдром, обширен (табл. 1). Кроме этого, существует еще ряд дополнительных факторов, предрасполагающих к синдрому:
1. Мутация изоформ цитохрома CYP2D6 и CYP3A4, поскольку они являются ключевыми модуляторами метаболизма серотонина.
2. Генетически детерминированная повышенная чувствительность серотониновых рецепторов.
3. Подавление CYP2D6 и CYP3A4, что снижает эффективность превращения серотонина.
4. Подавление повторного захвата норадреналина, блокада N-метил-D-аспартата, подавление гамма-аминомасляной кислоты, применение антагонистов 5-НТ3 также могут играть некоторую роль в усугублении серотонинового синдрома.
Табл. 1. Вещества, увеличивающие концентрацию серотонина внутри синапсов
|
Механизм |
Вещество |
| Увеличение синтеза | Увеличение количества субстрата: L-триптофана |
| Уменьшение метаболизма | Ингибиторы моноаминооксидазы: фенелзин, транилципромин, моклобемид, селегилин, изокарбоксазид, линезолид, метиленовая синька |
| Увеличение высвобождения | Амфетамины, кокаин, фенфлюрамин, сибутрамин, экстази, фенантреновые наркотические анальгетики (оксикодон, бупренорфин), трамадол |
| Активация серотониновых рецепторов (5-HT) | Буспирон, деэтиламид лизергиновой кислоты, дигидроэрготамин, триптаны, миртазапин |
| Увеличение чувствительности серотониновых рецепторов (5-НТ) | Литий |
| Уменьшение повторного захвата | Трициклические антидепрессанты: амитриптилин, имипрамин, хломипрамин, дезипрамин, доксепин
Селективные ингибиторы повторного захвата серотонина: пароксетин, сертралин, флюексетин, флювоксамин, циталопрам, эсциталопрам
Ингибиторы повторного захвата серотонина и норадреналина: венлафаксин, дулоксетин, милнаципран
Другие антидепрессанты: тразодон, нефазодон
Наркотические анальгетики: фентанил, метадон, меперидин, декстрометорфан, трамадол
Препараты разных групп: ондансетрон, гранисетрон, зверобой |
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОБМЕН СЕРОТОНИНА
Применение наркотических анальгетиков может сопровождаться серотониновым синдромом. Предлагаемые механизмы серотонинергических эффектов: умеренно выраженное подавление повторного захвата серотонина, увеличение внутрисинаптического высвобождения серотонина посредством подавления влияния пресинаптических подавляющих нейронов гамма-аминомасляной кислоты на серотониновые нейроны. Считается, что синтетические наркотические анальгетики пиперидиновой группы обладают просеротонинергическими эффектами. К таким препаратам относятся фентанил, метадон, меперидин, пропоксифен, декстрометорфан, трамадол. Фенантреновые аналоги морфина (оксикодон, гидроморфон, оксиморфн, бупренорфин) не действуют как ингибиторы повторного захвата серотонина, но могут увеличивать внутрисинаптическую концентрацию серотонина посредством увеличения высвобождения нейротрансмиттера или некоторыми иными неизвестными механизмами. Перечень наркотических анальгетиков, с которыми связывают возможность развития серотонинового синдрома при сочетании с другими серотонинергическими препаратами, расширяется (табл. 2).
Табл. 2. Наркотические анальгетики, которые при сочетанном применении с другими препаратами могут вызывать серотониновый синдром
|
Наркотический анальгетик |
Одновременно применяемый препарат |
| Трамадол | Пароксетин, флюоксетин |
| Оксикодон | Эсциталопрам, сертралин, флювоксаин, циталопрам |
| Фентанил | Эсциталопрам, тразадон, пароксетин, венлафаксин, циталопрам, сертралин, граниметрон, дигидроэрготамин |
| Метадон | Венлафаксин, сертралин, флюоксетин, линезолид |
| Декстрометорфан | Бупропион, метадон, циталопрам, сетралин, эсциталопрам, хлорфенирамин, трамадол |
| Меперидин | Циталопрам, флюоксетин, линезолид, моклобемид, венлафаксин |
| Кодеин | Сетралин |
| Бупренорфин | Доксепин, амитриптилин |
Фентанил. Синтетический фенилпиперидиновый наркотический анальгетик, который обеспечивает анальгезию за счет связи с мю-опиатными рецепторами. Является агонистом 5-HT1A, облегчая высвобождение серотонина. Обладает слабым подавляющим эффектом в отношении повторного захвата серотонина. Отсутствуют сообщения о том, что фентанил самостоятельно вызывает серотониновый синдром. В большей степени он нуждается в дополнительном влиянии других серотонинергических препаратов или применения на фоне ингибиторов обратного захвата серотонина.
Метадон. Синтетический наркотический анальгетик пиперидиновой группы. Является рацемической смесью право- и левовращающих изомеров. Вызывает анальгезию за счет агонистического влияния на опиоидные рецепторы правовращающим изомером и антагонизма к N-метил-D-аспартат рецепторам у левовращающего изомера. Исследования in vitro показывают, что метадон обладает более выраженной способностью к подавлению повторного захвата серотонина в сопоставлении с другими наркотическими анальгетиками, что может быть объяснением возможности усугубления метадоном серотонинового синдрома.
Трамадол. Трамадол является рацемической смесью право- и левовращающих изомеров. Правовращающий изомер является агонистом мю-опиатных рецепторов, левовращающий – подавляет повторный захват норадреналина и высвобождает серотонин. Таким образом, применение трамадола ведет к избытку серотонина внутри синапса при сочетании с другими серотонинергическими препаратами.
Оксикодон. Оксикодон является синтетическим аналогом морфина. Анальгетический эффект препарата связан с влиянием на мю- и каппа-опиатные рецепторы. У препарата нет способности к подавлению обратного захвата серотонина, но оксикодон может оказывать непосредственное воздействие на постсинаптические мембраны подобно серотонину или может высвобождать серотонин неизвестными механизмами. За последние годы опубликовано несколько сообщений, в которых приводятся данные о синергизме с другими серотонинергическими препаратами в усугублении серотонинового синдрома.
Декстрометорфан. D-изомер леворфанола. Противокашлевой препарат за счет влияния на сигма-опиатные рецепторы. Активный метаболит препарата (декстрорфан) обладает антагонизмом по отношению к NMDA-рецепторам, тогда как декстрометорфан самостоятельно связывается с 5-HT2А рецепторами, что может вызывать серотониновый синдром. Поскольку фермент печени CYP2D6 метаболизирует препарат, ингибитор CYP2D6 может способность дальнейшему увеличению концентрации серотонина.
По Ratogi R., Swarm R.A., Patel T.A. Case scenario: Opioid association with serotonin syndrome. Implications to the practitioners // Anesthesiology. – 2011. – V. 115. – P. 1291–1298.
Проф. Беляев А.В.