Авторизация

Email
Пароль

Так связаны ли мю-опиатные рецепторы с ростом раковой опухоли?

 

Обобщенный ответ на вопрос о связи мю-опиатных рецепторов с ростом и прогрессированием раковой опухоли в соответствии с опубликованными к настоящему времени данными дают Lennon F.E. и соавт. в обзоре, представленном в Anesthesiology (1).

Интерес к данному аспекту обусловлен тем, что в соответствии с некоторыми (не всеми) эпидемиологическими исследованиями общая анестезия с применением наркотических аналгетиков в сопоставлении с методами регионарной анестезии ведет к увеличению вероятности рецидива рака. Эпидемиологические исследования концентрируются в основном на позитивных последствиях использования методов регионарной анестезии, но на самом деле разница в показателях рецидива может быть следствием прямого или опосредованного влияния на рост опухолевых клеток и метастазирование анестетиков и наркотических аналгетиков. Прямое воздействие – активация пролиферации и инвазивности опухолевых клеток и подавление апоптоза; опосредованное – иммуносупрессия.

 

 

Опосредованное влияние активация мю-опиатных рецепторов на рост раковой опухоли

 

Концепция, что различные анестетики и методы подавляют активность клеток, являющихся естественными киллерами (NK-клетки, от англ. natural killer), и вообще обладают иммуносупрессивными свойствами, в настоящее время является наиболее изучаемой. NK-клетки обладают способностью к непосредственному распознаванию и лизису опухолевых клеток. В соответствии с выявленными в ходе исследований данными общая анестезия уменьшает концентрацию циркулирующих в организме NK-клеток, а наркотические аналгетики дозозависимо подавляют их активность. Наркотические аналгетики могут влиять и на другие звенья иммунного ответа. Так, морфин подавляет образование провоспалительных цитокинов моноцитами и транскрипцию интерлейкина-2 на активированных Т-лимфоцитах. Но выполнение исследований в клинических условиях с целью подтверждения значения таких данных затруднительно, поскольку боль сама по себе подавляет иммунитет. Доказательства тому, что наркотические аналгетики обладают иммуносупрессивными свойствами, получены. Но данные, что это in vivo ведет к ускорению роста раковой опухоли, отсутствуют. Тем не менее применение методов регионарной анестезии для уменьшения вероятности иммуносупрессии предлагается различными авторами.

 

 

Непосредственное влияние активации мю-опиатных рецепторов на рост раковой опухоли

 

Интерес авторов к этому вопросу обусловлен их наблюдениями за эффективностью антагониста периферических опиатных рецепторов метилналтрексона, использованного для лечения запоров на фоне применения наркотических аналгетиков. Метилналтрексон не проникает через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, препарат не влияет на аналгезию, связанную с действием на ЦНС. При исследовании пациентов с распространенным раковым процессом в университетской клинике Чикаго авторы отметили, что при использовании препарата наблюдается увеличение продолжительности жизни пациентов. Это стало основанием поиска ответов на вопросы, не связан ли эффект метилналтрексона с улучшением функции кишечника или влиянием на рост ракового узла.

 

 

Влияние мю-опиатных рецепторов на ангиогенез

 

Исследованиями Gupta и соавт. доказан проангиогенный эффект морфина на рост раковых клеток молочной железы у экспериментальных животных. Авторы выявили, что применение морфина в дозах, сопоставимых с теми, которые используются в клинических условиях, сопровождалось статистически значимым увеличением размера опухоли, ее васкуляризации, длины и разветвленности сосудов. Данные эффекты подавлялись одновременным назначением антагониста мю-опиатных рецепторов налоксона. Исследователями также выявлено, что морфин способствовал активации рецепторов 2 к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEFG, от англ. vascular endothelial growth factor) и других рецепторов в культуре эндотелиальных клеток сетчатки глаза экспериментальных животных. Это стало одним из первых исследований, в котором показано влияние морфина на рост опухоли и ангиогенез in vivo.

В лабораторных исследованиях эндотелиальных клеток человека группой Lennon F.E. и соавт. выявлено, что морфин в дозах, сопоставимых с используемыми в клинике, и экспериментальный синтетический агонист мю-опиатных рецепторов активировали миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток (признак ангиогенеза) за счет влияния на рецепторы к VEGF. Это подтверждено в других исследованиях.

 

 

Роль эндогенных опиатов в развитии опухоли

 

Кроме экзогенно вводимых наркотических аналгетиков, существуют многочисленные лабораторные и данные, полученные в ходе исследований у животных, что эндогенные опиаты, возможно, играют роль в росте опухоли и метастазировании. Известно, что концентрация таких эндогенных опиатов, как эндорфин и эндоморфины, увеличивается после стресса (включая операцию) и это может прямо или опосредованно влиять на рост опухоли. Boehncke и соавт. показали, что эндогенные опиаты (включая те, которые образуются опухолевыми клетками), возможно, участвуют в регуляции роста меланомы. Исследователи показали (хотя и у ограниченного количества пациентов) положительную корреляцию между выделением бета-эндорфина и ростом опухоли. Dai и соавт. также опубликовали результаты исследований in vivo и in vitro, в соответствии с которыми эндогенные опиаты (эндоморфин) могут активировать ангиогенез и пролиферацию, миграцию и адгезию эндотелиальных клеток. Эти эффекты подавлялись антагонистом мю-опиатных рецепторов налтрексоном. Увеличение доз опиатов вело к выраженному подавлению пролиферацию клеток и их миграции, свидетельствующее, что опиаты в супрафизиологических концентрациях могут оказывать цитотоксическое воздействие. Значение эндогенных опиатов для роста и пролиферации опухолевых клеток были выявлены и группой Lennon F.E. и соавт.

Но подобное влияние подтверждается не всеми исследователями. Некоторыми учеными выявлен антиангиогенный и антипролиферативный эффект опиатов и их способность запускать в опухолевых клетках апоптоз. Разница в результатах исследований может быть обусловлена различными концентрациями веществ и условиями анализ их эффектов.

 

 

Исследования у человека

 

Доказательство тому, что опиаты обладают проангиогенными свойствами, получены на клеточных моделях. Существуют некоторые эпидемиологические и генетические исследования, поддерживающие данное положение. При анализе пациентов, которым оказывалась паллиативная помощь, показано, что при назначении наркотических аналгетиков интратекально выживаемость увеличивалась в сопоставлении с теми пациентами, которым назначался системный путь введения препаратов. Причинами этого могло стать уменьшение вероятности токсических эффектов и улучшение степени аналгезии, но, возможно, объяснением является и снижение влияния наркотических аналгетиков на развитие опухоли.

Опубликованы также некоторые генетические исследования, позволяющие предполагать связь между ростом опухоли и опиатными системами.

При ретроспективном исследовании 700 пациентов, злоупотребляющих медикаментами, выполнен анализ возникновения опухолей у пациентов, принимающих метадон в сопоставлении с имплантируемым налтрексоном. Разницы между группами выявлено не было. Но и исследование специально не планировалось для анализа связи между приемом наркотических аналгетиков и развитием онкологического процесса.

 

 

Заключение

 

Авторы приходят к заключению, что несмотря на данные, полученные в ходе экспериментальных исследований, отсутствуют убедительные исследования у человека, иллюстрирующие непосредственное влияние наркотических аналгетиков на рост опухоли, а также уменьшение процесса под влиянием антагонистом опиатов.

 

 

По Lennon F.E., Moss J., Singleton P.A. The m-opiod receptor in cancer progression. Is there a direct effect? // Anesthesiology. – 2012. – V. 116. – P. 940–945.

 

 

Проф. Беляев А.В.

  • Ассоциация анестезилогов Киева, © 2006 — 2012
  • Использование материалов