Авторизация

Email
Пароль

Токсичность местных анестетиков: эпидемиология, исторические и фармакокинетические аспекты

 

Эпидемиология токсичности местных анестетиков

 

Прогресс современной практической анестезиологии во многом обусловлен совершенствованием регионарной анестезии и применением современных коротко действующих и длительно действующих местных анестетиков (МА). Несмотря на совершенствование формулы МА, при их использовании сохраняется опасность развития токсических реакций. Высокая концентрация МА в крови может вести к разнообразному спектру неврологических и кардиальных проявлений с опасными для жизни исходами. Рассчитанная частота клинически значимых токсических реакций на МА колеблется в пределах 75–20 случаев на 10000 блокад периферических нервов и 4 – на 10000 эпидуральных анестезий (Mulroy M.F., 2002). Частота системных токсических реакций на МА на протяжении 30 лет существенно уменьшилась. Так, частота системных токсических реакций в ответ на использование МА при эпидуральной анестезии до 1980-х годов составляла 100 случаев на 10000 эпидуральных блокад (Mulroy M.F., 2002).

 

 

Исторические аспекты местных анестетиков

 

В 1860 г. Альберт Ниманн из листьев коки выделил кокаин. В 1884 г. офтальмолог Виеннес впервые использовал кокаин в клинике при хирургическом вмешательстве у пациента с глаукомой. Но в последующем на протяжении 1884–1891 гг. было зафиксировано 200 случаев системных токсических реакций на препарат, 13 случаев летальных исходов, что сдерживало крупномасштабное использование кокаина в качестве МА. С этого момента начался поиск безопасного альтернативного кокаину препарата.

В 1904 г. немецкий химик Альфред Эйнхорн синтезировал новокаин, позже в США во время первой мировой войны он был назван прокаином. Исходно препарат расценивался как безопасный. Новокаин стал препаратом выбора для МА, пока не было выявлено, что он у многих больных и самих врачей вызывает аллергические реакции.

В 1943 г. Лефрегом и Линдквистом был синтезирован первый МА из группы аминоамидов. Авторы назвали препарат лидокаином. Выпуск лидокаина для клинического использования начался в 1948 г. Препарат применялся в клинике на протяжении 60 лет. Он стал наиболее широко используемым МА во всем мире и остается одним из наиболее безопасных и наиболее эффективных МА. Но одним из основных недостатков лидокаина является короткий интервал действия.

В 1957 г. Бо аф Экенстам синтезировал бупивакин. Через 10 лет препарат был внедрен в клиническую практику. Бупивакин относится к аминоамидным МА. Является длительно действующим препаратом. При его клиническом использовании впервые было зафиксировано, что влияние на чувствительность и двигательную функцию зависит от дозы бупивакина.

Только лишь через 10 лет клинического применения бупивакаина появилось сообщение о возможности опасного для жизни токсического влияния препарата на сердце. В 1979 г. Георгий Албрайт опубликовал данные о пяти случаях остановки сердца при регионарной анестезии с использованием бупивакина (Albright G.A., 1979). В зарегистрированных наблюдениях сразу после внутривенного введения МА развивались судороги и остановка сердечной деятельности, что предполагало узкую терапевтическую широту препарата относительно влияния на центральную нервную системы и сердце.

В октябре 1983 г. в согласительный комитет  применения анестетиков и поддержки жизнедеятельности при комитете по питанию и лекарственным соединениям США (FDA) Албрайт представил описание зафиксированных на протяжении предшествующих 10 лет 49 случаев остановки сердечной деятельности и желудочковой тахикардии, потребовавших кардиоверсии ( Reiz S., Nath S., 1986). В большинстве из данных случаев использовался 0,75%-ный раствор бупивакина для эпидуральной анестезии в акушерстве.

Данная информация, представленная в комитет по питанию и лекарственным соединениям США (FDA), стала основанием для исключения использования 0,75%-ного бупивакина в акушерстве, а также внедрению запоздавших рекомендаций относительно безопасности использования препарата, включая применение тест дозы адреналина, фракционирования доз МА, совершенствования мониторинга состояния больного (Marx G.F., 1984). Аналогичные меры безопасности были одобрены в Канаде Фармакологическим Директоратом при отделе здравоохранения и социального обеспечения в Оттаве.

Одновременно этому в Великобритании Советом Ассоциации анестезиологов Великобритании и Ирландии начата кампания сокращения использования бупивакина для внутривенной регионарной анестезии по Биеру (Heath M.L., 1983). До данного периода для внутривенной анестезии бупивакин рассматривался как препарат выбора, но с его применением связали летальные исходы у пяти больных  на протяжении 1979–1982 гг. В редакторской статье, опубликованной в Британском медицинском журнале в 1982 г, акцентировано внимание на сопоставимости данных случаев: все пять пациентов были практически здоровым людьми, которым оказывалась помощь в силу незначительных отклонений здоровья в отделениях неотложной помощи, и во всех случаях для внутривенной анестезии по Биеру использовался бупивакин. Двое из этих больных были 11-летние мальчики (Health M.L., 1982). Смерть наступала несмотря на соблюдение рекомендаций по дозированию препарата и исключению преждевременного восстановления кровотока спуском воздуха из манжетки. С этого момента от использования бупивакина для внутривенной анестезии по Биеру отказались, но это не предотвращало летальные исходы от непреднамеренного внутривенного введения препарата. На протяжении последующего десятилетия до 2004 г. бупивакин стал непосредственной причиной летального исхода трех пациентов в Великобритании вследствие непреднамеренного внутривенного введения препарата.

В 80-х годах прошлого столетия при разработке новых длительно действующих амидов обратили внимание на тот факт, что большинство молекул данной группы МА содержат хиральную центральную часть из атома углерода, связанную с четырьмя другими молекулами (рис. 1). Данные 3-D изомеры имеют сопоставимый химический состав, но отличаются их пространственной ориентацией. Установлено, что левовращающие изомеры (S-) обладают менее выраженным потенциалом в отношении системной токсичности в сравнении с правовращающими изомерами (R+). Эти данные стали основанием для синтеза левобупивакина и ропивакаина, которые впервые для клинического использования в странах Северной Америки получили одобрение в 1996 г.

 

 

 

Рис. 1. Структура мепивакаин, ропивакаин, бупивакаина


Фармакокинетические аспекты местных анестетиков

 

МА отличаются от большинства других лекарственных препаратов, поскольку их вводят в непосредственной близости к нейрональным структурам, являющимися предметом воздействия анестезиолога. Тем не менее, МА все равно подвергаются абсорбции: основная часть введенного препарата удаляется системным кровотоком и переносится к расположенным на расстоянии органам. Выполненные у животных исследования свидетельствуют, что менее 2–3% введенного МА достигает целевой структуры нервной системы. Тогда как более 90% введенного препарата поступает в системную циркуляцию в течение 30 мин от момента инъекции (Berde C., 2004).

МА поступают в органы и ткани в зависимости от интенсивности кровообращения в них. Это является основанием того, что в органы с хорошей васкуляризацией (головной мозг, сердце, легкие, печень, почки) на пике концентрации МА в крови поступает относительно большое количество нерасщепленного препарата.

МА поглощается органом в соответствии с его коэффициентом распределения ткань:плазма. Представление об этом процессе можно получить по данным коэффициентов распределения ткань:плазма для лидокаина, представленных в табл. 1.

 

Табл. 1. Коэффициенты распределения ткань:плазма (l) в различных органах и тканях для лидокаина

Орган

Коэффициент распределения ткань:плазма (l)

Селезенка

3,5

Легкие

3,1

Почки

2,8

Желудок

2,4

Жировая ткань

2,0

Головной мозг

1,2

Сердце

1,0

Мышцы

0,7

Печень

0,6

Кожа

0,6

Кости

0,4–0,9

 

Важнейшую буферную функцию выполняют легкие в силу полного поступления венозной крови. Многочисленные исследования с применением самых различных методов подтверждают, что легкие обладают способностью быстро извлекать МА из кровотока (Arthur G.R., 1987). Но такой буферный эффект легких насыщаем.

Большая часть абсорбированного МА удаляется из кровотока печенью. Печеночной клиренс зависит от степени экстракции препарата печенью и интенсивности печеночного кровотока. Степень экстракции печенью в свою очередь зависит от соотношения свободной и связанной с белком фракций препарата. МА тесно связываются с белками плазмы, свободная фракция препарата крайне невелика. Это значимо для клиники, т.к. активностью обладает только или свободная, или связанная фракция. Как и большинство других слабых оснований, МА преимущественно связываются  альфа-1-кислотным гликопротеином.

Лидокаин обладает умеренно выраженной белково-связывающей активностью. Препарат характеризуется высоким коэффициентом печеночной экстракции (70–75% при однократном прохождении). Таким образом, клиренс ограничен кровотоком и уменьшается при действии факторов, которые снижают кровоток в печени, например, операции на органах брюшной полости (особенно лапароскопические), применение ингаляционных анестетиков, гипокапния, сердечная недостаточность, дегидратация и гиповолемия. Из-за зависимости от печеночного кровотока на клиренс лидокаина можно оказать влияние манипуляцией сердечным выбросом. Так, сердечная недостаточность уменьшает кровоток в печени и таким образом замедляет клиренс лидокаина.

В отличии от лидокаина бупивакаин и ропивакаин тесно связаны с белками. Их клиренс при однократном прохождении через печень составляет менее 50%. Таким образом, клиренс бупивакина и ропивакина зависит от концентрации свободной фракции препарата (табл. 2). Низкий сердечный выброс может и существенно не сказываться на концентрации в плазме интенсивно связывающегося с белком бупивакаина и ропивакаина, и клиренс в таких случаях не зависит от кровотока. Но на величине клиренса могут сказываться заболевания печени (при гипопротеинемии и уменьшении интенсивности связи с белками, снижении активности ферментов печени, ограничении кровотока в печени). У больных с патологией печени после исходно адекватной дозы МА способность к экстракции лекарственного средства может быть заблокирована. При постоянной инфузии и повторных введения препаратов доза МА должна быть существенно уменьшена (10–50% в зависимости от степени дисфункции) в связи с риском накопления основного компонента и его метаболитов. Тогда как у пациентов с умеренно выраженной или контролируемой сердечной недостаточностью потребности в уменьшении дозы для единовременной блокады может и не быть.

Дозы ропивакина и бупивакина при постоянной инфузии и повторных введениях следует уменьшить, поскольку их метаболиты удаляются из кровотока медленно. 

 

Табл. 2. Параметры фармакокинетики местных анестетиков

Местный анестетик

Клиренс (л/мин)

Период полужизни (мин)

Коэффициент экстракции печенью

Лидокаин

0,95

96

0,72

Этидокаин

1,11

162

0,74

Мепивакин

0,78

114

0,51

Бупивакаин

0,58

162

0,40

Ропивакаин

0,73

111

0,40

Левобупивакаин

0,47

108

0,67

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  • Ассоциация анестезилогов Киева, © 2006 — 2012
  • Использование материалов