Гепарины. Часть I. Общие свойства

Гепарин широко применяется для предотвращения и исходной терапии венозных и артериальных тромбозов. Последние 15 лет ознаменовались смещением от использования нефракционированного гепарина (НФГ) к низкомолекулярным гепаринам (НМГ). Одним из последних новых препаратов в группе гепаринов стал фондапаринукс. Но несмотря на внедрение в клиническую практику НМГ и фондапаринукса, НФГ продолжает широко использоваться в клинической практике.

Гепарины не обладают внутренней антикоагулянтной активностью. Вместо этого данные лекарственные средства проявляют свои антикоагулянтные свойства связыванием с антитромбином и увеличением его способности к подавлению активности тромбина и/или фактора Ха. Взаимодействие НФГ и НМГ с антитромбином осуществляется за счет уникальной пентасахаридной цепочки. Фондапаринукс является синтетическим аналогом естественной последовательности пентасахаридов, выявляемой на НФГ или НМГ (табл. 1).

 

Табл. 1. Фармакологические свойства нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов и фондапаринукса

Характеристика	Нефракционированный гепарин	Низкомолекулярные гепарины	Фондапаринукс
Источник	Биологический	Биологический	Синтетический
Молекулярная масса	15000	5000	1500
Точка действия: факторы свертывания крови	Ха, IIа	Ха, IIа	Ха
Биодоступность (%)	30	90	100
Период полужизни (час)	1	4	17
Выделение почками	Нет	Да	Да
Наличие антидота	Да, полное купирование	Да, частичное купирование	Нет
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения	<5%	<1%	Нет

 

 

Большую часть коммерчески выпускаемых НФГ получают из слизистой кишечника свиньи. НМГ синтезируют контролируемой деполимеризацией НФГ с образованием более мелких фрагментов, средняя молекулярная масса которых составляет примерно 1/3 от НФГ. Поскольку НФГ и НМГ получают из тканей животных, они являются биологическими препаратами. В противоположность этому фондапаринукс является синтетической молекулой с уникальной структурой.

НФГ катализирует подавление фактора Ха и тромбина в одинаковой степени. Для катализа подавления активности фактора Ха необходимо, чтобы НФГ связался только с антитромбином посредством пентасахаридной цепочки. Такая связь вызывает конформационные изменения в реактивном центре петли антитромбина, что ускоряет взаимодействие последнего с активным центром фактора Ха.

Для ускорения скорости подавления активности тромбина антитромбином НФГ должен не только связаться с антитромбином, но и тромбином. Взаимодействие НФГ с тромбином не зависит от пентасахаридной последовательности и нуждается лишь в пентасахаридной цепочке достаточной длины, чтобы связаться одновременно и с анитромбином, и с тромбином. Только цепочка гепарина, содержащая 18 и более сахаридных единиц, что соответствует 5400 Da и более, обладает способностью к подобной связи. Обладая средней молекулярной массой 15000 Da, НФГ способен к такой реакции. Как следствие, НФГ обладает одинаковой подавляющей активностью в отношении фактора Ха и тромбина. В противоположность этому, обладая средней молекулярной массой примерно 5000 Da, НМГ в меньшей степени способны связываться с тромбином. Вследствие этого НМГ в большей степени катализируют подавление фактора Ха, чем тромбина. Это выражают соотношением активности антифактор Ха к антифактор IIa. Если у НФГ такое соотношение составляет 1 к 1, у НМГ – 2-8 к 1 в зависимости от конкретного препарата. В противоположность этому фондапаринукс слишком короткий для обеспечения связи антитромбина с тромбином, поэтому лекарственное соединение только катализирует подавление фактора Ха и не обладает активностью в отношении тромбина.

Клиренс НФГ отличается от НМГ и фондапаринукса. НФГ удаляется двухфазным процессом: исходная фаза – быстрая и насыщаемая, последующая – медленная, сатурация отсутствует. Исходная фаза обусловлена связыванием НФГ с эндотелиальными клетками и макрофагами. По мере насыщения мест связи увеличивается роль медленного механизма выведения препарата из организма за счет почечного клиренса. НФГ, связавшийся с макрофагами, подвергается внутреннему превращению и деполимеризации. Более мелкие фрагменты НФГ затем повторно поступают в кровоток и удаляются из организма почками. Из-за таких относительно сложных процессов удаления из организма период полужизни НФГ дозозависим. Период полужизни относительно короткий при использовании небольших доз, т. к. гепарин быстро связывается с эндотелиальными клетками. В противоположность этому период полужизни дольше при использовании относительно больших доз в силу увеличения удельной роли медленного клиренса, т. к. места связи с эндотелиальными клетками полностью сатурированы.

Связь гепаринов с эндотелиальными клетками и макрофагами зависит от длины цепочки: более длинные обладают большим сродством, чем короткие. Как следствие, НМГ и фондапаринукс обладают слабым сродством или вообще не связываются с эндотелиальными клетками и макрофагами. В отличие от НФГ клиренс НМГ и фондапаринукса не зависит от дозы и их период полужизни больше.

Если НФГ удаляется из организма преимущественно внепочечными механизмами, НМГ и фондапаринукс – почками. Таким образом, дозу НМГ и фондапаринукса при почечной недостаточности следует уменьшать, их не следует использовать у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин.

Антикоагулянтный эффект НМГ и фондапаринукс более предсказуем, чем НФГ. Такое отличие отражает свойство более длинной цепочки НФГ связываться с белками крови, концентрация которых колеблется от больного к больному. Некоторые из таких белков, с которыми связывается НФГ, являются белками острой фазы воспаления, их концентрация увеличивается у больных с тромбозами. НФГ также связывается с фактором 4 тромбоцитов (пластинчатый фактор 4), высокомолекулярными фрагментами фактора Виллебранда. Они высвобождаются активированными тромбоцитами и эндотелиальными клетками.

Поскольку антикоагулянтный эффект НМГ плохо предсказуем, терапия НФГ нуждается в мониторинге для удостоверения, что достигнут терапевтический уровень антикоагулянтного эффекта. Такой мониторинг жизненно необходим, т. к. неспособность в достижении терапевтических целевых показателей у пациентов с тромбозом сопровождается более высокой частотой рецидива тромбоэмболического заболевания.

Протамин сульфат купирует антикоагулянтную активность НФГ. Протамин сульфат является высоко катионным белком. Его получают из спермы лосося. Препарат обладает высоким сродством к НФГ. После связи комплекс протамин-гепарин быстро удаляется из организма почками. Связывание гепарина с протамин сульфатом также зависит от длины цепочки антикоагулянта. Поскольку более длинные цепочки обладают большим сродством к протамин сульфату, чем короткие, протамин сульфат лишь частично купирует антикоагулянтную активностью НМГ. Таким образом, протамин полностью купирует антифактор IIa активность НМГ, которая обусловлена более длинными цепочками, но купирует лишь 60% антифактор Ха активности НМГ. В то же время протамин сульфат не оказывает влияние на антикоагулянтную активность фондапаринукса. Таким образом, фондапаринукс может быть не удачным выбором у пациента с риском кровоточивости.