Размер черепа фиксирован. Увеличение объема одного из внутричерепных компонентов (головного мозга, внутримозгового объема крови, спинномозговой жидкости) должен осуществляться за счет уменьшения иного (гипотеза Монро-Келли). В ответ на рост объема головного мозга спинномозговая жидкость вначале устремляется из субарахноидальных пространств черепа и боковых желудочков в субарахноидальное пространство спинного мозга. По мере исчерпания данного компенсаторного механизма мягкие кровеносные сосуды сдавливаются, и кровоток головного мозга уменьшается. При достижении величины 50–60 мм рт.ст. внутричерепное давление становится равным артериальному давлению сосудов Виллизиевого круга, что ведет к тотальной ишемии головного мозга, в конечном итоге – к гибели головного мозга.
Взаимоотношению давления и объема в черепе соответствует экспоненциальная кривая. Нижняя точка изгиба у взрослых обычно находится в пределах 20–25 мм рт.ст. Этот уровень ниже у детей в силу более высокого соотношения объема головного мозга и внутричерепного пространства. Данный интервал примерно соответствует переходу пологой части кривой в резко поднимающуюся компоненту, когда небольшое увеличение объема ведет к большому приросту давления. В соответствии с ранее выполненными исследованиями целью терапии является поддержание внутричерепного давления менее указанных пределов.
Взаимосвязь между давлением и объемом в пределах головного мозга.
Теоретическая кривая внутричерепного комплайенса показывает, что небольшое увеличение внутричерепного давления в пределах правой части кривой ведет к большому изменению внутричерепного давления. Изначальный рост внутричерепного объема ведет к перемещению спинномозговой жидкости. При дальнейшем увеличении объема сосуды сдавливаются, что сопровождается уменьшением мозгового кровотока. Давление увеличивается более быстро у детей и с меньшей скоростью у пожилых в силу соответственно более высокого и низкого соотношений объема головного мозга к внутричерепному пространству.
Тот факт, что гиперосмолярность уменьшает объем головного мозга, волей случая стал известен в 1919 г. Тогда было выявлено, что быстрое внутривенное введение гипертонического солевого раствора и глюкозы вызывает значительное снижение давления спинномозговой жидкости у кошек.
Паренхима головного мозга на 80% состоит из воды. Это больше, чем в других органах. Следствием является высокая чувствительность объема головного мозга к колебаниям содержания воды. Эффективность осмопрепарата в формировании градиента перемещения жидкости зависит от того, в какой степени гематоэнцефалический барьер непроницаем для растворенного вещества. Суммарной характеристикой этого является коэффициент отражения для данного вещества, который колеблется от 0 (полная проницаемость) до 1 (полная непроницаемость). Коэффициент отражения для натрия достигает 1, что обусловливает его идеальность для создания осмотического градиента между кровью и тканями головного мозга. Маннитол, коэффициент отражения которого 0,9, также высоко эффективен в уменьшении содержания жидкости в головном мозгу. Кроме этого, препарат обладает дополнительными эффектами: уменьшает вязкость крови в пределах головного мозга и вызывает сокращение его емкостных сосудов, что ведет к уменьшению внутричерепного объема крови и давления.
Благоприятный эффект от гиперосмолярной терапии нуждается в сохранности гематоэнцефалического барьера. В зонах поражения ткани головного мозга (например, при травматическом ушибе) барьер нарушен, что ведет к уравновешиванию молекул между кровью и интерстициальной жидкостью головного мозга. В силу этого гиперосмолярные препараты в основном оказывают эффект за счет извлечения воды из оставшейся нормальной ткани головного мозга. Из этого следует, что гиперосмолярность уменьшает внутричерепное давление пропорционально объему неповрежденной ткани головного мозга и оказывает ограниченное влияние на отек мозга в области поражения.
Основное уменьшение объема головного мозга происходит во время и вслед за формированием максимального значения осмолярности под влиянием инфузии гиперосмолярного препарата, но устойчивость снижения внутричерепного давления зависит от поддержания гиперосмолярности крови. Головной мозг постепенно увеличивает осмолярность до значения гиперосмолярности крови за счет роста концентрации различных веществ внутри клетки, большая часть из которых полноценно не изучена. Представление об «идиопатических осмолях» было внедрено 50 лет назад для объяснения данного эффекта выравнивания осмолярности головного мозга. В ответ на уменьшение содержания воды в головном мозгу астроциты вырабатывают полиолы, аминокислоты, метиламины, за счет чего растет осмолярность и содержание воды в головном мозгу восстанавливается до нормального уровня. Подобно этому нейроны образуют и накапливают небольшие белковые молекулы, которые увеличивают осмолярность внутри клетки. По этой причине при достижении гиперосмолярности крови данный уровень следует поддерживать до уменьшения массы причинного компонента или уменьшения внутричерепного давления за счет иного воздействия. В противном случае градиент жидкости восстанавливается, обеспечивая rebound увеличение внутричерепного объема и давления.
Клиническое обоснование
Первое описание серии случаев применения терапии гиперосмолярными растворами (в форме мочевины) для уменьшения внутричерепного давления дано в 50-х годах прошлого столетия. Десять лет спустя для этой цели внедрен маннитол. Клиническое использование гипертонического солевого раствора описано в 90-х годах прошлого столетия. Эффект гиперосмолярной терапии проявляется видимым уменьшением объема головного мозга при краниотомии или резким снижением внутричерепного давления в течение нескольких минут после инфузии гипертонического раствора. Можно также наблюдать купирование симптомов транстенториального вклинения.
Основной лечебный эффект по уменьшению внутричерепного давления можно сравнить с острой целенаправленной гипервентиляцией. Влияние гиперосмолярной терапии более устойчиво и длится дольше, чем эффект от гипервентиляции. С целью сравнения гиперосмолярных препаратов в одном небольшом рандомизированном исследовании использовались эквимолярные дозы маннитола и гипертонического солевого раствора у 20 пациентов со стабильно повышенным внутричерепным давлением более 20 мм рт.ст. после черепно-мозговой травмы или инсульта. Через 60 мин после начала инфузии внутричерепное давление уменьшалось в среднем на 14 мм рт.ст. в группе маннитола и 10 мм рт.ст. – гипертонического солевого раствора. Результаты другого небольшого исследования полагают, что гипертонический солевой раствор более эффективен, чем маннитол в эквивалентных дозах, для уменьшения внутричерепного давления у пациентов с черепно-мозговой травмой. Повторное болюсное введение гипертонического солевого раствора показало свою эффективность тогда, когда маннитол был нерезультативен. Но небольшая разница между двумя препаратами в данных исследованиях не достаточна для обоснования непосредственного выбора конкретного лекарственного соединения.
Количество исследований гиперосмолярной терапии у детей с черепно-мозговой травмой ограничено. В одном небольшом исследовании при использовании гипертонического солевого раствора у детей потребность в повторных инфузиях была меньше, уменьшалась частота осложнений в сопоставлении с раствором Рингер лактата, но выживаемость и продолжительность госпитализации была сопоставимой в обеих группах.
Клиническое использование
Повышение внутричерепного давления нуждается в немедленном лечении. Но у пациентов с черепно-мозговой травмой повышенное внутричерепное давление может быть лишь одним из аспектов острого состояния, что может быть связано с повреждением внутренних органов, шоком, дыхательной недостаточностью, гипотензией.
У больных с объемным образованием, например, большой субдуральной гематомой, которую возможно удалить, удаление или резекция хирургическим путем является наиболее целесообразным путем уменьшения внутричерепного давления. При увеличении объема головного мозга в результате ушиба, диффузного отека головного мозга или некоторых иных не подлежащих резекции состояний оперативное вмешательство не выполняют. Попытки декомпрессии содержимого черепа удалением части черепа после черепно-мозговой травмы уменьшает внутричерепное давление, но не улучшает исход в сопоставлении со стандартным подходом к оказанию помощи.
Ряд иных вмешательств дополнительно к гиперосмолярной терапии могут оказать помощь при повышенном внутричерепном давлении в зависимости от клинической ситуации. Внимание в первую очередь необходимо уделить исключению гипоосмолярности крови. Для этого необходимо, чтобы внутривенно вводимые растворы и препараты для инфузии имели осмолярность, которая, как минимум, соответствовала бы осмолярности нормального солевого раствора (290 мосм/л). Такие растворы, как 5% глюкоза в воде, 5% глюкоза в солевом растворе с половинной осмолярностью по отношению к физиологическому раствору натрия хлорида, раствор Рингера-лактата (расчетная осмолярность 273 мосм/л), нежелательны. Быстрого и лимитированного уменьшения внутричерепного давления можно достичь гипервентиляцией, которая вызывает вазоконстрикцию мозговых сосудов вследствие уменьшения парциального напряжения углекислого газа и создания алкалоза в крови и спинномозговой жидкости. Но терапевтическая гипервентиляция эффективна только в течение нескольких минут – часа и, в целом, является промежуточным этапом более длительно действующей терапии. Извлечение спинномозговой жидкости посредством внешнего дренирования желудочков быстро снижает внутричерепное давление, но позитивный эффект зависит от количества ликвора, остающегося в желудочках, и может быть кратковременным. Введение дренажа в желудочки является инвазивной манипуляцией, которая сопровождается небольшим риском инфицирования, но дает преимущество, заключающееся в непосредственной регистрации внутричерепного давления. Глюкокортикоиды уменьшают внутричерепное давление только за счет снижения отека в области опухоли головного мозга, но неэффективны при других состояниях, таких как черепно-мозговая травма. Индуцированная гипотермия и барбитураты в больших дозах также уменьшают внутричерепное давление, но не улучшают исходы. Гипотермия сопровождается отеком головного мозга во время восстановления температуры тела при согревании. Барбитураты вызывают системную гипотензию при использовании их в дозах, необходимых для терапевтического влияния на внутричерепное давление. Таким образом, основным направлением уменьшения внутричерепного давления является рудиментарный подход сокращения объема головного мозга за счет обеспечения дегидратирующего эффекта вследствие гиперосмолярности крови.
Влияние гиперосмолярного препарата на объем головного мозга в идеале необходимо контролировать регистрацией внутричерепного давления одним из приспособлений, таких как внутрижелудочковый катетер или внутрипаренхиматозный датчик давления, а количество вводимого раствора корректировать для поддержания желаемого уровня внутричерепной или внутримозговой перфузии (рассчитывается как среднее артериальное давление за вычетом внутричерепного давления). Целевое внутричерепное давление обычно менее 20 мм рт.ст. на фоне поддержания церебрального перфузионного давления 50–70 мм рт.ст.
Осмолярность крови можно использовать как косвенный показатель эффекта терапии маннитолом или гипертоническим солевым растворов. Исходным целевым показателем является осмолярность 300–320 мосм/л с коррекцией в зависимости от клинической ситуации и необходимого уровня внутричерепного давления. Осмолярность можно рассчитать по концентрации натрия, глюкозы и азота мочевины (при регистрации натрия в моль/л, а глюкозы и азота мочевины в мг/дЛ) в соответствии со следующей формулой:
осмолярность = (2 × натрий) + (глюкоза / 18) + (азот мочевины / 3).
Эффект гипертонического раствора натрия хлорида можно также определить регистрацией концентрацией натрия в крови. Значение 145–150 ммоль/л обычно соответствует желаемому результату.
Маннитол является многоатомным спиртом, который оказывает действие как осмотический диуретик, вызывая устойчивое повышение гиперосмолярности за счет дегидратации. Его можно вводить через в периферическую или центральную вену. У пациентов с черепно-мозговой травмой однократная доза маннитола уменьшает внутричерепное давление в пределах 10–15 мин с максимальным эффектом на протяжении 20–60 мин. Маннитол назначается в виде 20% раствора болюсом по 0,25–1,0 г/кг массы тела с интервалом введения 2–4 ч или более. Максимальная доза используется в ургентных ситуациях, минимальная – в качестве режима поддержания. Увеличение дозы препарата с сокращением интервалов между введениями зачастую необходимо в течение периода времени нескольких сут для удержания сниженного внутричерепного давления. При купировании повышенного внутричерепного давления дозу постепенно можно уменьшить.
Для регистрации эффекта маннитола обычно следует зарегистрировать концентрацию вещества и осмолярность через 20 мин или более после инфузии. Разница между зарегистрированной и расчетной осмолярностью (осмотический промежуток) отражает циркулирующую концентрацию молекул маннитола.
Гипертонический солевой раствор в большей степени непосредственно увеличивает осмолярность крови, а не оказывает эффект как осмотический диуретик. Препарат используется в виде 3% раствора (513 ммоль/л) болюсом ориентировочно 150 мл, 7,5% раствора (1283 ммоль/л) болюсом 75 мл или 23,4% раствора (4008 ммоль/л, что обычно в наличии в больничной аптеке для приготовления внутривенно вводимых растворов и обозначается как «23%») болюсом 30 мл. Постоянная инфузия 3% солевого раствора оказывает ограниченный эффект на внутричерепное давление, он временный и ведет к системной гиперволемии. Препарат в концентрации более 3% следует вводить через катетер в центральной вене.
Количество гипертонического солевого раствора, необходимого для достижения целевой концентрации натрия в крови, можно примерно рассчитать по следующей формуле:
потребность натрия в моль = (безжировая масса тела, кг × удельный объем жидкости [0,5 для женщин, 0,6 – для мужчин]) × (необходимая концентрация натрия – действительная концентрация натрия, моль/л).
Требуемый объем в мл затем рассчитывается как потребность в натрии, деленная на концентрацию натрия в выбранном растворе.
Побочные эффекты
Большие дозы маннитола могут вызывать острую почечную недостаточность. Механизм не установлен. Возможно, он связан с вазоконстрикцией сосудов почек в сочетании с уменьшением объема циркулирующей крови. Почечная недостаточность обычно разрешается после удаления маннитола диализом. В ограниченном наборе данных предполагается, что острая почечная недостаточность развивается только у пациентов, получающих ежесуточно более 200 г маннитола.
Маннитол обычно вызывает гипокалиемический гипохлоремический алкалоз в связи с уменьшением объема циркулирующей крови. Такие изменения купируются при использовании в качестве восполняющей инфузионной среды физиологического раствора натрия хлорида и поддержания эуволемической гипернатриемии. В противоположность этому, гипертонический солевой раствор вызывает увеличение объема циркулирующей крови, что может вести к застойной сердечной недостаточности. Для уменьшения этого риска одновременно использовался фуросемид. Ожидаемыми отклонениями в крови при использовании гипертонического солевого раствора являются умеренно выраженный ацидоз, гиперхлоремия, гипокалиемия.
В результате инфузии маннитола и менее часто – гипертонического раствора натрия хлорида у пожилых пациентов с диабетом, получающих глюкокортикоиды повышен риск гипергликемического гиперосмолярного состояния, ведущего к судорогам, гемипарезу, нарушению сознания. У пациента с быстрым ростом концентрации глюкозы или необъяснимыми судорогами следует рассмотреть вопрос о возможности такого диагноза и назначении инсулина.
Возможность rebound увеличения внутричерепного давления после применения маннитола обсуждается на протяжении длительного интервала времени. Но доказательства обнаружить сложно при условии поддержания гиперосмолярности крови. Терапевтическое уменьшение содержания воды формируется только в неповрежденных областях головного мозга. В силу этого существует также опасение, что терапия гиперосмолярными растворами может усугублять градиент давлений в пределах черепа и становится причиной грыжеобразования. Но такие смещения незначительны. Хотя их иногда можно выявить методами визуализации, они имеют незначительное клиническое значение.
Гипертонические растворы вызывают выраженное шелушение кожи при инфильтрации подкожных тканей. Для исключения данной проблемы следует контролировать состояние внутривенных катетеров.
Нерешенные вопросы
Вопрос, сказывается ли положительно контроль внутричерепного давления на выживаемости и клинических исходах, дан позитивно на основе эмпирического опыта. Аналогично этому предполагается, что позитивный эффект гиперосмолярной терапии основывается на способности уменьшать внутричерепное давление. Мониторинг внутричерепного давления, который нуждается во введении устройства в полость черепа, не валидизирован в качестве метода улучшения исходов в сопоставлении с терапией, основанной на фиксированном режиме гиперосмолярной терапии. Но дать оценку дозе и интервалу гиперосмолярной терапии сложно без мониторинга внутричерепного давления и такой подход несет риск избыточной или недостаточной терапии.
Идеальный осмотический препарат и метод его применения не установлены. Артериальное давление пациента, сердечный выброс, функцию почек зачастую регистрируют для обоснования выбора между осмотическим препаратом с дегидратирующими свойствами (например, маннитолом) и увеличивающим объем циркулирующей крови раствором, содержащим натрий. Максимальная концентрация натрия и осмолярность крови, которые переносятся без гипотензии или почечной недостаточности, не установлены и зависят от исходного состояния функции почек, возраста, отклонений гомеостаза. Определено, что осмолярность крови 320 мосм/л является верхним порогом безопасности, но особенно в отношении риска недостаточности почек данный порог является дискутабельным и в практической деятельности его превышают без неблагоприятных последствий.
Руководства
В соответствии с рекомендациями Фонда травмы головного мозга при поддержке трех ассоциаций нейрохирургов эффективность маннитола в дозах 0,25–1,0 г/кг массы тела для уменьшения внутричерепного давления оценена уровнем доказательности 2С. В рекомендациях констатировано, что директиву относительно использования гипертонического солевого раствора или интервала применения любого из гиперосмолярных препаратов дать невозможно. Консорциум ассоциаций педиатров принял аналогичные рекомендации для терапии детей с черепно-мозговой травмой, но исследований с хорошим уровнем дизайна применения маннитола для анализа найти не удалось, в результате было одобрено лишь использование гипертонического раствора.
По Ropper A.H. Hyperosmolar therapy for raised intracranial pressure // N. Engl. J. Med. – 2012. – V. 367. – P. 746–752.
Проф. Беляев А.В.